Métodos para el tratamiento del trauma acústico agudo.

Composición que comprende un compuesto que es 4-hidroxi-α

-fenil butil nitrona para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial.

Métodos para el tratamiento del trauma acústico agudo La presente solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/833.114 presentada el 25 de julio de 2006, y sobre la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/833.452 presentada el 26 5 de julio de 2006.

Antecedentes de la invención Se conoce que el trauma acústico agudo (TAA) causa una pérdida de audición permanente. La pérdida de audición a partir de TAA se ve además incrementada por la exposición simultánea a otras toxinas, tales como a niveles bajos de monóxido de carbono o acrilonitrilo. Recientes estudios indican que procesos de radicales libres están implicados

en la pérdida de audición inducida por TAA. En este momento no existe un tratamiento aprobado por la FDA para el tratamiento de TAA u otras causas de pérdida de audición o hipoacusia neurosensorial (HNS) . Por tanto, existe la necesidad importante de métodos de tratamiento y compuestos adecuados para tratar a víctimas de eventos de TAA. Adicionalmente, existe la necesidad de un tratamiento para todas las formas de (HNS) .

En Rao et al, Toxicol. Appl. Pharmacol. (2000) , 167, pp 125-131 se describe los efectos protectores de la fenil-N15 terc-butil nitrona sobre la potenciación de la pérdida de audición inducida por ruido por el monóxido de carbono.

En Canlon et al, Eur. J. Neuroscience (2003) , 17, pp 2035-2041 se describe la habilidad de la N-terc-butil-α-fenil nitrona para reducir las diferencias cocleares fisiológicas y morfológicas observadas después de un trauma acústico entre ratas expuestas pre-natalmente a la dexametasona y aquellas de una muestra de control.

Resumen de la invención En un modo de realización, la presente invención proporciona una composición para su uso en un método para tratar la pérdida de audición neurosensorial. La composición comprende 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona. Opcionalmente, la composición puede además comprender un antioxidante, que se selecciona, de manera opcional, del grupo que consiste en N-acetilcisteína, Acetil-L-Carnitina, monoetiléster de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa y péptidos de Szeto-Schiller. Preferiblemente, la composición para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial comprende 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona, N-acetilcisteína y Acetil-L-Carnitina. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de la pérdida de audición inducida por TAA.

En otro modo de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende:

(i) un primer componente que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto que 30 es 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona, (ii) un segundo componente que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto que es Acetil-L-Carnitina, monoetiléster de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa, un péptido de Szeto-Schiller, y (iii) un tercer componente que comprende N-acetilcisteína, para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial.

En otro modo de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende:

(i) un primer componente que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto que es 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona; y

(ii) un segundo componente que comprende N-acetilcisteína,

para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial.

En un modo de realización alternativo, la presente invención proporciona una composición para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial. Esta composición comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de 4hidroxi-α-fenil butil nitrona. La composición incluye al menos un antioxidante tal como N-acetilcisteína, Acetil-L-Carnitina, monoetiléster de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa y péptidos de Szeto-Schiller. Estas 45 sustancias químicas pueden estar compuestas y formuladas de tal manera que en diferentes relaciones fijas

óptimas, estén contenidas dos o más sustancias químicas en una única solución, cápsula, píldora, matriz o partícula a ser ingerida, inyectada o administrada al sujeto de tratamiento en una vez.

Descripción detallada de los modos de realización preferidos de la presente invención Esta revelación proporciona métodos para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial a partir de TAA y probablemente otras causas de sordera relacionadas con el estrés oxidativo, con la muerte celular programada o con procesos inflamatorios. Ejemplos de otras causas de HNS incluyen la pérdida de audición relacionada con la edad o presbiacusia, pérdida de audición inducida por toxinas, pérdida de audición inducida por trauma, infección vírica o bacteriana que conduce a una pérdida de audición, pérdida de audición debido a prematuridad, pérdida de audición debido a isquemia coclear, pérdida de audición congénita, pérdida de audición genética, enfermedad de Meniere, sordera súbita, y pérdida de audición relacionada con trastornos del tiroides o de la diabetes mellitus. La presente invención demuestra la funcionalidad de compuestos que funcionan como trampas de radicales libres, captadores de radicales libres, tales como edavarona, resveratrol, ebseleno y un agente quelante de hierro y compuestos de la familia de compuestos antioxidantes que incluyen N-acetilcisteína (NAC) , acetil-L-carnitina (ALCAR) , monoetiléster de glutatión, ebseleno, D-metionina y carbamationa, en el tratamiento del TAA.

Adicionalmente, los péptidos antioxidantes, que tienen como diana la mitocondria, son de utilidad en la presente invención. Estos compuestos impiden la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) intracelulares, lo que conduce al estrés oxidativo y al daño de la mitocondria. Se sabe que el daño oxidativo de la mitocondria causa apoptosis y necrosis lo que conduce a la muerte celular. Los péptidos antioxidantes preferidos son los péptidos Szeto-Schiller (SS) y sus análogos funcionales. Estos compuestos presentan residuos aromáticos alternos y aminoácidos básicos. En particular, los péptidos que tienen análogos de tirosina (Tyr) o dimetiltirosina (Dmt) pueden captar oxiradicales. Estos compuestos inhiben la oxidación de lipoproteínas de baja densidad. Los péptidos SS incluyen compuestos tales como SS-31 (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2) y SS-02 (Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2) . Además de los péptidos SS que contienen Tyr y Dmt, los péptidos SS que contienen triptófano son también útiles en la presente invención. Finalmente, los aminoácidos que se encuentran en los péptidos SS pueden ser L o D, y pueden ser naturales, no naturales y derivados de aminoácidos naturales. En particular, los péptidos SS revelados en la solicitud PCT publicada WO 2005/072295 son adecuados para su uso en la presente invención.

Por tanto, la presente invención proporciona composiciones adecuadas para, y composiciones para su uso en, el tratamiento de las condiciones auditivas a las que se ha hecho referencia. La presente invención utiliza la 4-hidroxiα-fenil butil nitrona (4-OHPBN) sola o en combinación con al menos un antioxidante para tratar el TAA. El tratamiento puede ser administrado por vía oral, intravenosa, subcutánea, por inhalación, por vía sublingual, de forma subdérmica o local en el interior del oído, y administrarse como una formulación con nanopartículas o dendrímeros, las nanopartículas pueden ser multifuncionales y estar compuestas de un polímero y de partículas de óxido de hierro paramagnéticas, para permitir la aplicación de fuerzas magnéticas externas para ayudar en la administración del fármaco a la diana deseada, tal como el oído interno. Preferiblemente, las composiciones para el tratamiento de TAA serán administradas por vía oral, tal como por ejemplo a diario. Sin embargo, otros métodos que administran las composiciones para el tratamiento del TAA sistémicamente al cuerpo funcionarían igualmente bien.

Hemos descubierto que una nitrona, la 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona (4-OHPBN) , administrada en combinación con el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) cuatro horas después de un periodo de seis horas de exposición a ruido (evento de TAA) , que habría causado una pérdida de audición permanente, evitó completamente cualquier tipo de pérdida de audición. Además, tal como se demuestra por las Figuras anexas, la administración de 4-OHPBN cuatro horas después del TAA evitó la pérdida de audición permanente habitualmente esperada. Sin la intención de estar limitados por la teoría, creemos que al menos parte de la funcionalidad de la 4-OHPBN es el resultado... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende un compuesto que es 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial.

2. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según la reivindicación 1, que se administra por vía oral, intravenosa, subcutánea, por inhalación, por vía sublingual, subdérmica o por inyección localmente en el interior del oído.

3. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según la reivindicación 1, donde dicha composición además comprende un antioxidante; y en donde dicho antioxidante es opcionalmente N-acetilcisteína, Acetil-L-Carnitina, monoetiléster de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa o un péptido de Szeto-Schiller.

4. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según la reivindicación 1, donde dicha composición comprende 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona, tal como desde 1 mg/kg hasta 150 mg/kg de 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona, y N-acetilcisteína, tal como desde 5 mg/kg hasta 300 mg/kg de Nacetilcisteína; y opcionalmente en donde dicha composición además comprende Acetil-L-carnitina, tal como desde 5 mg/kg hasta 500 mg/kg de Acetil-L-carnitina.

5. Composición que comprende:

(i) un primer componente que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto que es 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona,

(ii) un segundo componente que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto que es Acetil-L-Carnitina, monoetiléster de glutatión, ebseleno, D-metionina, carbamationa o un péptido de Szeto-Schiller, y

(iii) un tercer componente que comprende N-acetilcisteína, para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial.

6. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según la reivindicación 5, en donde dicha composición comprende de 5 mg/kg a 150 mg/kg de 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona, de 5 mg/kg a 300 mg/kg de N-acetilcisteína y de 5 mg/kg a 500 mg/kg de Acetil-L-carnitina.

7. Composición que comprende:

(i) un primer componente que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto que es 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona; y

(ii) un segundo componente que comprende N-acetilcisteína,

para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial.

8. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según la reivindicación 7, donde dicha composición comprende de 5 mg/kg a 150 mg/kg de 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona y de 5 mg/kg a 300 mg/kg de N-acetilcisteína.

9. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 7, donde dicho método es el tratamiento del trauma acústico agudo; y opcionalmente donde dicha composición se administra inicialmente dentro de un periodo de cuatro horas de un evento de trauma acústico agudo.

10. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según la reivindicación 9, donde dicho método además comprende administrar dicha composición dos veces en un periodo de veinticuatro horas.

11. Composición para su uso en un método para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial según la reivindicación 5 o 7, donde dicha composición se administra por vía oral a diario.

12. Uso de una composición que comprende 4-hidroxi-α-fenil butil nitrona, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la pérdida de audición neurosensorial.