Métodos para el tratamiento concomitante de teofilina y febuxostat.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una segunda enfermedad en un paciente que necesita dicho tratamiento,

en donde el al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa y la teofilina son para la administración concomitante, y en donde (i) la administración del al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa al paciente no produce la toxicidad de la teofilina en el paciente; y (ii) la teofilina es para administrar en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 90% a aproximadamente 110% de una cantidad de dosificación de teofilina recomendada por el fabricante en ausencia de la administración de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa, y en donde el inhibidor de xantina oxidorreductasa es el ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

Métodos para el tratamiento concomitante de teofilina y febuxostat Información de solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. n° 61/381.482 presentada el 1 de septiembre, 21.

Campo

La presente descripción se refiere a nuevos métodos para tratar la hiperuricemia en pacientes que también requieren tratamiento con teofilina. Específicamente, la invención se dirige a la administración de teofilina junto con uno o más inhibidores de xantina oxidorreductasa, de modo que los inhibidores de xantina oxidorreductasa no produzcan alteraciones en las concentraciones plasmáticas de teofilina.

Antecedentes

Un número sustancial de pacientes están afectados con enfermedades del sistema respiratorio, incluyendo asma, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, apnea neonatal y bradicardia neonatal. Uno de los tratamientos principales para enfermedades respiratorias es el uso de la teofilina.

La teofilina es un medicamento útil usado con frecuencia como un agente para tratar síntomas del asma bronquial. Se conoce en la técnica que el intervalo de concentraciones eficaces en la sangre es de 1 a 2 pg/ml. Sin embargo, si la concentración de teofilina en la sangre supera 2 pg/ml, a veces aparecen efectos secundarios graves en relación al sistema cardiovascular y el sistema nervioso central. Además, hay una gran diferencia en los niveles en la sangre entre individuos. Diferentes afecciones (p. ej., insuficiencia cardiaca, enfermedad hepática y renal, etc.), las diferencias de edad, fumar, etc. también tienen efectos grandes. Además, la teofilina tiene una semivida biológica corta de aproximadamente 6 h para adultos. Con el fin de mantener el nivel eficaz en la sangre, se han considerado necesarias 4 dosis al día. Sin embargo, dicha dosificación frecuente es problemática para los pacientes, reduce el cumplimiento de los pacientes y hace que la enfermedad empeore. En particular, a menudo se producen ataques de asma bronquial al amanecer. No se pueden prevenir suficientemente dichos ataques con la ingestión de teofilina justo antes de acostarse, y por lo tanto, es necesaria la ingestión repetida cerca del amanecer. Por lo tanto, en el pasado, se han hecho esfuerzos continuos para desarrollar una formulación de teofilina de tipo liberación sostenida. Ya están disponibles en el comercio varias formulaciones.

Otra enfermedad que afecta a un número sustancias de pacientes es la gota. La gota afecta de 3 a 5 millones de individuos en los Estados Unidos de América (EE.UU.) y está aumentando la incidencia y prevalencia. La gota es un estado de salud grave caracterizado por ataques de artritis aguda, artropatía gotosa crónica, tofos y urolitiasis por ácido úrico, y está asociada con una amplia variedad de comorbilidades, incluyendo enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica y síndrome metabólico. A nivel de las articulaciones, un ataque de gota está mejor caracterizado como un proceso de artropatía monoartrítica aguda con reacción ósea proliferativa que puede afectar a cualquier articulación y después puede evolucionar a poliartritis crónica. Los ataques de gota tienden a ocurrir mayoritariamente en las extremidades inferiores y con el tiempo pueden estar implicadas articulaciones adicionales.

La aberración metabólica subyacente en la gota es la hiperuricemia, que es una afección definida como una elevación del nivel de urato en el suero (AUs) > 6,8 m/dl. La hiperuricemia evoluciona a gota cuando los cristales de urato se forman a partir de fluidos corporales supersaturados y se depositan en las articulaciones, tofos y órganos parenquimatosos debido a un trastorno en el metabolismo del urato. El ácido úrico es el producto final del metabolismo de purinas y es generado en la cascada de hipoxantina * xantina ácido úrico.

La terapia reductora de urato (ULT) se usa para tratar la hiperuricemia en sujetos con gota. El objetivo de la ULT es reducir el AUs a 6, mg/dl o menos, por debajo de la concentración a la que el urato monosódico satura el fluido extracelular. Usando la ULT para reducir y mantener los niveles de AUs <6, mg/dl, finalmente mejora los síntomas clínicos de la gota reduciendo la frecuencia de los ataques de gota, disminuyendo el tamaño y número de los tofos y mejorando la calidad de vida. Una alternativa que se puede usar para el tratamiento de la gota es la administración de inhibidores de la xantina oxidasa, tales como el alopurinol. En general, el alopurinol se considera uno de los tratamientos principales de la gota y ha desarrollado un uso amplio como tratamiento para la gota.

Sin embargo, los médicos tienen pocas opciones de tratamiento para los pacientes hiperuricémicos que también padecen enfermedades respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, apnea neonatal, y bradicardia neonatal. Uno de los tratamientos principales para estas enfermedades respiratorias es la administración de teofilina, un broncodilatador. Aunque la teofilina proporciona un tratamiento para las enfermedades respiratorias descritas en la presente memoria, el intervalo terapéutico de las concentraciones de teofilina en la sangre se cree que es muy estrecho, variando de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 pg/ml. Por lo tanto, si la administración de teofilina no proporciona una concentración mínima en la sangre de 1 pg/ml, no se proporciona al paciente suficiente alivio de la afección respiratoria, y con concentraciones en la sangre mayores de 2 pg/ml, el paciente puede ser susceptible a efectos

adversos tales como dolor abdominal, cefalea, calambres musculares, temblores, taquicardia y ataques epilépticos. Por lo tanto, los médicos deben actuar con cautela al determinar las opciones de tratamiento para pacientes que requieren tratamiento con teofilina, y deben hacer un estrecho seguimiento de las potenciales interacciones del fármaco que pueden aumentar o disminuir las concentraciones de teofilina en la sangre.

Se sabe además en la técnica, que la administración de alopurinol interacciona con el metabolismo de la teofilina, haciendo que la teofilina sea metabolizada lentamente, y conduciendo a mayores concentraciones en la sangre. Como se describe en la técnica, el área bajo la curva (AUC) para la teofilina en pacientes a los que se coadministra alopurinol y teofilina se ha descrito que aumenta en hasta 27%, la semivida aumentaba en aproximadamente 25%, y el aclaramiento de la teofilina podía disminuir en 21% (Manfredi BA, et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1981; 29(2), pág. 224-229). Por consiguiente, se requiere que los médicos alteren la dosificación de la teofilina y/o la dosificación del alopurinol con la esperanza de establecer una dosis terapéutica para ambas enfermedades, a la vez que se evitan los efectos adversos indeseados que pueden resultar de las mayores concentraciones de teofilina.

Se sabe además que en voluntarios sanos, el aclaramiento de la teofilina no es alterado por el alopurinol, si el compuesto se usa con dosis bajas. Se observa un cambio en el metabolismo, ya que es excretada 1-metilxantina en la orina en lugar de ácido 1-metilúrico (Delorme N. et al., Annales Medicales de Nancy et de lEst, 1987, 26, pág. 43-44).

También se ha mostrado que la potencia inhibidora de febuxostat en cualquier enzima CYP es débil (Mukoyoshi M., et al., Xenobiotica, 28, 38(5), pág. 496-51).

Por lo tanto, en vista de estas consideraciones, existe en la técnica una necesidad de desarrollar una opción de tratamiento para los pacientes hiperuricémicos que también padecen trastornos respiratorios, por la cual el médico pueda administrar la dosificación típica de teofilina sin el ajuste para las interacciones adversas del fármaco.

Resumen

La presente descripción se dirige a al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes que requieren tratamiento con teofilina. El inhibidor de xantina oxidorreductasa de la presente invención evita las interacciones de fármacos asociadas típicamente con la administración de teofilina y el tratamiento concomitante con inhibidores de xantina oxidasa.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La materia objeto que no está abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención.

En una realización, la presente descripción proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia y teofilina para el tratamiento de al menos una afección secundaria en el paciente que necesita dicho tratamiento, en donde el al menos un inhibidor... [Seguir leyendo]

1.- Una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una segunda enfermedad en un paciente que necesita dicho tratamiento,

en donde el al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa y la teofilina son para la administración concomitante, y en donde (i) la administración del al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa al paciente no produce la toxicidad de la teofilina en el paciente; y (ii) la teofilina es para administrar en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 9% a aproximadamente 11% de una cantidad de dosificación de teofilina recomendada por el fabricante en ausencia de la administración de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa, y en donde el inhibidor de xantina oxidorreductasa es el ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2 - La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una segunda enfermedad de la reivindicación 1, en donde la segunda enfermedad comprende enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, apnea neonatal, bradicardia neonatal, y combinaciones de las

mismas.

3 - La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una segunda enfermedad de la reivindicación 1, en donde el paciente padece además al menos una tercera enfermedad, en donde la tercera enfermedad comprende gota, hipertensión, angina estable crónica, insuficiencia renal, nefrolitiasis, artritis gotosa aguda, artropatía gotosa crónica, gota tofácea, urolitiasis por ácido úrico, nefropatía por ácido úrico, enfermedad renal progresiva, y combinaciones de las mismas.

4 - Una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de al menos una primera enfermedad y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una segunda enfermedad en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde la primera enfermedad es gota, prostatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, prolongación del intervalo QT, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, hipertensión, nefrolitiasis, insuficiencia renal, enfermedad renal crónica, síndrome metabólico, diabetes, nefropatía diabética, insuficiencia cardiaca congestiva o combinaciones de las mismas, y

en donde el al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa y la teofilina son para la administración concomitante,

y

en donde (i) la administración del al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa al paciente no produce la toxicidad de la teofilina en el paciente; y (ii) la teofilina es para administrar en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 9% a aproximadamente 11% de una cantidad de dosificación de teofilina recomendada por el fabricante en ausencia de la administración de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa, y

en donde el inhibidor de xantina oxidorreductasa es el ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5- carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

- La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de al menos una primera enfermedad y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una segunda enfermedad de la reivindicación 4, en donde la segunda enfermedad comprende enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, apnea neonatal, bradicardia neonatal, y combinaciones de las mismas.

6.- La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de al menos una primera enfermedad y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una segunda enfermedad de la reivindicación 4, en donde el paciente padece además al menos una tercera enfermedad, en donde la tercera enfermedad comprende gota, hipertensión, angina estable crónica, insuficiencia renal, nefrolitiasis, artritis gotosa aguda, artropatía gotosa crónica, gota tofácea, urolitiasis por ácido úrico, nefropatía por ácido úrico, enfermedad renal progresiva, y combinaciones de las mismas.

7.- Una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia en un paciente que padece gota e hiperuricemia y teofilina para usar en el tratamiento de al menos una tercera enfermedad en el paciente que necesite dicho tratamiento,

en donde el al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa y la teofilina son para la administración concomitante,

y en donde además (i) la administración del al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa al paciente no produce la toxicidad de la teofilina en dicho paciente; y (ii) la teofilina es para administrar en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 9% a aproximadamente 11% de una cantidad de dosificación de teofilina recomendada por el fabricante en ausencia de la administración de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa, y

en donde el inhibidor de xantina oxidorreductasa es el ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5- carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8.- La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia en un paciente que padece gota y teofilina para usar en el tratamiento de al menos

una tercera enfermedad en el paciente de la reivindicación 7, en donde la tercera enfermedad comprende la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, apnea neonatal, bradicardia neonatal, y combinaciones de las mismas.

9.- La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el tratamiento de la hiperuricemia en un paciente que padece gota y teofilina para usar en el tratamiento de al menos

una tercera enfermedad en el paciente de la reivindicación 7, en donde el paciente padece además al menos una cuarta enfermedad, en donde la cuarta enfermedad es hipertensión, angina estable crónica, insuficiencia renal, nefrolitiasis, artritis gotosa aguda, artropatía gotosa crónica, gota tofácea, urolitiasis por ácido úrico, nefropatía por ácido úrico, enfermedad renal progresiva, y combinaciones de las mismas.

1.- La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el 15 tratamiento de la hiperuricemia en un paciente que padece gota y teofilina para usar en el tratamiento de al menos

una tercera enfermedad en el paciente de la reivindicación 7, en donde el tratamiento del paciente que padece gota e hiperuricemia y la al menos una tercera enfermedad, se inicia con teofilina simultáneamente con el inhibidor de xantina oxidorreductasa, o posteriormente al inicio del tratamiento con el inhibidor de xantina oxidorreductasa.

11.- La cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de xantina oxidorreductasa para usar en el 2 tratamiento de la hiperuricemia en un paciente que padece gota y teofilina para usar en el tratamiento de al menos

una tercera enfermedad en el paciente de la reivindicación 7, en donde al paciente que padece gota e hiperuricemia y la al menos una tercera enfermedad, se le administra teofilina antes del inicio del tratamiento con el inhibidor de xantina oxidorreductasa.