Métodos diagnósticos dirigidos a intervención clínica.

Un método in vitro para llevar a cabo una determinación clínica en un paciente que ha sido tratado previamente de cáncer,

comprendiendo dicho método las etapas de:

Establecer un primer valor umbral de un biomarcador determinado en base a un rango de niveles de dicho biomarcador obtenidos de una primera población de pacientes que tienen un cáncer primario y un cáncer recurrente, y de una segunda población de pacientes que tienen un cáncer pero no un cáncer recurrente, y por debajo del cual es de esperar que entre el 95% y el 100% de los pacientes estén en dicha segunda población de pacientes;

Establecer un segundo valor umbral de dicho biomarcador determinado en base a un rango de niveles de dicho biomarcador obtenidos de una primera población de pacientes que tienen un cáncer primario y un cáncer recurrente, y de una segunda población de pacientes que tienen un cáncer pero no un cáncer recurrente, y por encima del cual es de esperar que entre el 95% y el 100% de los pacientes estén en dicha primera población de pacientes;

Obtener un nivel de un biomarcador en un paciente que ha sido tratado previamente de cáncer midiendo el nivel de dicho biomarcador en una muestra procedente del paciente;

Aplicar dicho nivel para determinar si dicho nivel está por debajo de dicho primer umbral, lo que indicaría que no se requiere una intervención diagnóstica actualmente, o si dicho nivel está por encima de dicho segundo umbral, lo que indicaría que se requiere incrementar la intervención diagnóstica; y

Determinar que dicho paciente necesita de un régimen diagnóstico de cuidados estándar si dicho nivel está entre dicho primer umbral y dicho segundo umbral.

Métodos diagnósticos dirigidos a intervención clínica Solicitud de prioridad Esta solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud de EE.UU. nº 11/840.777, presentada el 17 de agosto de 2007 y reivindica beneficio sobre la Patente de EE.UU. con nº de serie 60/903.038, presentada en 23 de febrero de 2007.

Antecedentes de la invención Los médicos emplean ensayos de escrutinio estándares para determinar el estado de salud actual de los pacientes y para proporcionar información sobre los riesgos de un paciente de padecer una enfermedad o afección particular. Los ensayos de escrutinio generalmente emplean un valor umbral por encima del cual un paciente es considerado en el escrutinio como "positivo" para la enfermedad indicada, y por debajo del cual el paciente es considerado en el escrutinio como "negativo" para la enfermedad indicada. Los umbrales de los ensayos de escrutinio generalmente se eligen con el objetivo de maximizar el número de pacientes que recibirán una intervención adicional en forma de monitorización diagnóstica o terapia. Sin embargo, todos los ensayos de escrutinio dan lugar a determinaciones de falsos positivos y falsos negativos. Esto significa que hay una porción de la población de pacientes sometidos al escrutinio que son considerados positivos y se les prescribe una intervención adicional, los cuales, en realidad, son negativos y no necesitan dicha intervención adicional. También existen pacientes que son considerados negativos en el escrutinio pero que en realidad son positivos y requieren una intervención acelerada o más significativa (es decir, respecto a los cuidados estándar) . En los ensayos de escrutinio estándar, los pacientes no pueden ser ubicados de forma no ambigua en ninguna categoría clínica. Por tanto, siempre hay una población de pacientes (falsos negativos y falsos positivos) que están destinados a un seguimiento impropio debido a la ambigüedad inherente al escrutinio.

Un área en la que esta ambigüedad es particularmente significativa para los pacientes es la de monitorización de recurrencia en cáncer. Los pacientes de cáncer que han sido tratados con éxito deben estar preocupados por si el tumor volverá a aparecer o por si se desarrollará un tumor secundario como resultado de la quimioterapia y la radiación usada para erradicar el cáncer original. Someter a dichos pacientes a un escrutinio para determinar la recurrencia es importante, ya que muchos cánceres recurrentes pueden ser tratados con una intervención mínima si son cogidos suficientemente pronto. Por tanto, la mayoría de los supervivientes de cáncer son monitorizados en intervalos que dependen principalmente del tipo de cáncer para que el fueron tratados originalmente y del tipo de tratamiento original que recibieron. Los ensayos de escrutinio para cáncer recurrente aplican los mismos criterios estadísticos que el escrutinio para colesterol y otros ensayos comunes. Por tanto, existe un número significativo de pacientes cuyas puntuaciones en los ensayos son ambiguas debido a que están en el límite, o cerca, de un rango de muestras "normales". Habitualmente, se requiere que dichos pacientes continúen con el escrutinio y quizás incluso que sean sometidos a una profilaxis que puede ser innecesaria pero que es prescrita según los estándares de cuidados prevalentes. Además, los pacientes que se encuentran en riesgo elevado de recurrencia a menudo no son identificados como tales y, por tanto, no se les proporciona una vigilancia adicional que puede ser necesaria para efectuar una detección temprana de la recurrencia. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica para proporcionar ensayos de escrutinio que eliminen tantos resultados ambiguos como sea posible, limitando de este modo el número de pacientes que deben someterse a procedimientos innecesarios y optimizando la identificación de los pacientes que con seguridad se beneficiarían de una monitorización y/o intervención continua.

Compendio de la invención La invención proporciona métodos para determinar el estatus clínico de un paciente. En particular, la invención proporciona métodos para identificar la presencia, o la probabilidad, de un cáncer o de recurrencia de cáncer. En la práctica, los métodos de la invención proporcionan la capacidad para realizar un escrutinio de pacientes en una de tres categorías clínicas distintas. En base a la medición de biomarcadores clínicamente relevantes en una muestra obtenida de un paciente, la invención permite la identificación inequívoca de pacientes que no están en riesgo o que no tienen el cáncer relevante, la identificación inequívoca de pacientes que tienen riesgo o que tienen el cáncer; y la identificación de pacientes que deberían recibir el tratamiento de cuidados y/o la monitorización estándares. El uso de la invención maximiza el número de pacientes que recibirán una intervención o una monitorización aceleradas y minimiza aquellos pacientes que recibirán un estándar de cuidados innecesario o una intervención o monitorización aceleradas.

Los métodos de la invención son particularmente útiles en la determinación clínica de recurrencia de cáncer. La práctica de la invención permite la identificación inequívoca de pacientes que no están en riesgo de recurrencia de cáncer o que no tienen un cáncer recurrente, y de aquellos que tienen un riesgo elevado de recurrencia o que tienen cáncer recurrente. Por tanto, la práctica de la invención permite a un médico estratificar pacientes de forma diferencial con el objetivo de reducir o eliminar la monitorización/tratamiento de un grupo entero de pacientes. La invención también proporciona los medios para identificar a aquellos pacientes que requieran de monitorización y/o intervención. Los pacientes que no se ajusten a ninguna de dichas categorías reciben los cuidados estándar de monitorización y/o intervención. La práctica de la invención permite a un médico eliminar pacientes de una

intervención diagnóstica o terapéutica adicional que no están en riesgo de cáncer e incrementar la intervención para pacientes que tienen un riesgo elevado. Los métodos de la invención pueden repetirse longitudinalmente a fin de proporcionar una determinación continua de la salud del paciente. En cada momento del ensayo, se ubica al paciente en una de las tres categorías mencionadas anteriormente -los que no están en riesgo actualmente, los que tienen un riesgo elevado y los que están entre medias.

Según la invención, se mide una cantidad de biomarcador en una muestra de un paciente y a continuación se compara con uno o más niveles umbral del mismo biomarcador. En base a la comparación del nivel de biomarcador del paciente y los valores umbral, se asigna al paciente a uno de los tres grupos. El primer grupo consiste en pacientes que tienen niveles de biomarcador que están por debajo de un nivel umbral que se asocia de forma inequívoca a no recurrencia de un cáncer al cual está asociado el biomarcador. El segundo grupo consiste en pacientes que tienen niveles de biomarcador que se asocian de forma inequívoca a recurrencia del cáncer. El grupo final de pacientes presenta niveles de biomarcador que están entre medias de los dos umbrales y por tanto son sometidos a la incertidumbre estándar del ensayo de escrutinio en su diagnosis. Según los métodos de la invención, los pacientes del primer grupo pueden recibir una intervención terapéutica, profiláctica, de monitorización actual adicional en relación a la enfermedad. El segundo grupo debería recibir una mayor monitorización que el estándar de cuidados; y el tercer grupo se propone para ser sometido al estándar de cuidados para monitorización de recurrencia para la enfermedad en cuestión.

Por tanto, la invención proporciona un modo de estratificar pacientes de tal modo que se proporcione una mejor vigilancia a aquellos que lo necesiten, que se evite para los que no necesitan monitorización adicional en un momento dado, y que se aplique el estándar de cuidados para el resto de pacientes. Además de proporcionar una mayor certeza con respecto a porciones significativas de la población, la invención permite ahorrar costes y reducir el riesgo de un diagnóstico erróneo debido a las ambigüedades asociadas a los ensayos de escrutinio típicos.

En otra realización que no forma parte de la invención, se usa un único umbral a fin de identificar un subconjunto de pacientes que de forma inequívoca no tienen enfermedad recurrente. Por ejemplo, se obtiene un biomarcador indicativo de enfermedad recurrente a partir del paciente. La cantidad de biomarcador en la muestra del paciente se compara con un umbral por debajo del cual no se espera recurrencia. A continuación, los pacientes son informados de forma inequívoca de que, en ese... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para llevar a cabo una determinación clínica en un paciente que ha sido tratado previamente de cáncer, comprendiendo dicho método las etapas de:

Establecer un primer valor umbral de un biomarcador determinado en base a un rango de niveles de dicho biomarcador obtenidos de una primera población de pacientes que tienen un cáncer primario y un cáncer recurrente, y de una segunda población de pacientes que tienen un cáncer pero no un cáncer recurrente, y por debajo del cual es de esperar que entre el 95% y el 100% de los pacientes estén en dicha segunda población de pacientes;

Establecer un segundo valor umbral de dicho biomarcador determinado en base a un rango de niveles de dicho biomarcador obtenidos de una primera población de pacientes que tienen un cáncer primario y un cáncer recurrente, y de una segunda población de pacientes que tienen un cáncer pero no un cáncer recurrente, y por encima del cual es de esperar que entre el 95% y el 100% de los pacientes estén en dicha primera población de pacientes;

Obtener un nivel de un biomarcador en un paciente que ha sido tratado previamente de cáncer midiendo el nivel de dicho biomarcador en una muestra procedente del paciente;

Aplicar dicho nivel para determinar si dicho nivel está por debajo de dicho primer umbral, lo que indicaría que no se requiere una intervención diagnóstica actualmente, o si dicho nivel está por encima de dicho segundo umbral, lo que indicaría que se requiere incrementar la intervención diagnóstica; y Determinar que dicho paciente necesita de un régimen diagnóstico de cuidados estándar si dicho nivel está entre dicho primer umbral y dicho segundo umbral.

2. El método de la reivindicación 1, donde dicho biomarcador se selecciona del grupo que consiste en metaloproteinasas de matriz (MMP) , lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilo (NGAL) , complejo MMP/NGAL, timosina β15, timosina β16, producto de gen de tipo colágeno (CLG) , prohibitina, glutationa-S-transferasa, beta-5tubulina, ubiquitina, tropomiosina, Cyr61, cistatina B, chaperonina 10, TIMP, y profilina.

3. El método de la reivindicación 2, donde dicha MMP se selecciona del grupo que consiste en MMP-2, MMP-9, complejo MMP9/NGAL, complejo MMP/TIMP, complejo MMP/TIMP1, ADAMTS-7 ó ADAM-12.