Métodos de preparación de penta-1,4-dien-3-onas, y ciclohexanonas sustituidas y derivados con propiedades antitumorales y antiparasitarias, los compuestos y sus usos.

Proceso de preparación de monofenolatos y difenolatos de estructura II:

caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de estructura I en presencia de un alcóxido metálico ROM a la relación molar de entre 1:1 y 1:2 y un alcohol ROH como disolvente,

en la que:

X puede ser un átomo de oxígeno, un grupo malononitrilo o incluso un grupo cianoacetato de alquilo;

Y puede ser un átomo de hidrógeno o un catión de sodio estabilizador en forma de un ión fenóxido;

Z representa grupos nitro y amino, y compuestos no sustituidos en dicha posición (Z ≥ H); y

M representa un catión de sodio que estabiliza el compuesto en forma de un ión fenóxido.

Métodos de preparación de penta-1,4-dien-3-onas, y ciclohexanonas sustituidas y derivados con propiedades antitumorales y antiparasitarias, los compuestos y sus usos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos de preparación de los derivados de 1,5-bis(aril)penta-1,4-dien-3-ona, abarcando desde sus métodos sintéticos de preparación y purificación hasta sus aplicaciones biológicas in vivo como agentes antitumorales y aplicaciones in vitro como agentes antiparasitarios, entre otros.

La presente invención también se refiere a una composición química que presenta aplicabilidad farmacéutica, que incluye los compuestos mencionados, para el tratamiento del cáncer y de la parasitosis.

Descripción de la técnica anterior

H. van der Goot et al. (Eur; J. Med. Chem. 32, 625-63, 1997) han obtenido 1,5-diaril-1,4-pentadien-3-onas y sus análogos cíclicos que muestran propiedades antioxidantes. Los compuestos cíclicos se sintetizaron mediante la reacción de los aldehidos sustituidos con ciclohexanona y/o ciclopentanona en presencia de ácido clorhídrico.

M. Artico et al., en su artículo publicado en J. Med. Chem. (v. 41, 3948-396, 1998), informan de la preparación de 2,6-bis(3,4-dihidroxi-benciliden)ciclohexanonas, 3,5-bis(3,4-dihidroxi-benciliden)piperidin-4-onas y 3,5-bis(3,4- dihidroxi-benciliden)tetrahidro-piran-4-onas con propiedades contra el VIH-1 en estudios realizados con células MT-

4.

Tras ellos, Buolomwini y Assefa, en su artículo publicado en J. Med. Chem. (45, 841-852, 22), demostraron la acción contra el VIH de la 2,5-bis(3,4-dihidroxi-benciliden)ciclopentanona y 3,5-bis(3,4-dihidroxi-benciliden)tetrahidro- tiopiran-4-ona.

En 24 y 25, Youssef et al. (Arch. Pharm. Med. Chem. 337, 42-54, 24; Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 338, 181- 189, 25) desarrollaron la síntesis de 2,7-bis(benciliden)cicloheptanonas sustituidas y de 3,5-bis(benciliden)-A/- alquil-4-piperidonas a partir de la reacción de los aldehidos y la cicloheptanona sustituidos correspondientes o 4- piperididona en medio ácido, demostrando dichos compuestos una actividad antioxidante y quimiopreventiva contra el cáncer.

En el año 24, el artículo publicado en la revista Bioorganic & Medicinal Chemistry (12, 3871-3883, 25) incluye una lista de los productos evaluados por sus propiedades antiangiogénicas antitumorales, derivados de 2,6-bis((4- hidroxi-3-metoxi-fenil)-metiliden)-ciclohexanona. El compuesto acetato de 3,5-bis(2-fluoro-benciliden)-4-oxo- piperidina se destaca como el compuesto más activo.

Recientemente, se ha publicado un nuevo método de obtención de 1,5-bis(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)penta-1,4-dien-3- ona y sus derivados, y sus propiedades antitumorales in vitro, mediante una técnica de ultrasonidos (J. Quincoces et al. "New Method for the Preparation of 1,5-Bis(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)penta-1,4-dien-3-one and Derivatives with antitumoral properties": Pl 27141-; PCT:28-5-25); WO 24/47716 A2. En la siguiente figura, se muestran los derivados sintéticos de 1,5-bis(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)penta-1,4-dien-3-ona con propiedades antitumorales:

tffll:R1-CK3;R2 = H;RJ = H;R4==H; R*-H;X-

KB2: R1 =»CHj ; R2 = HjCCO;R1=H;;R*=H;R,= H;X =

HB3;Rl*ra!3;RJ"CH3;R3-H;;R4»H;R3»H;X~

HBó: Rl-CHj;R?-CH2CH»C(CH3)2;RJ«H, ;R4" H; RJ>» H; X»O

HB1: R,-CR3;Rj-H;R5-CH2CH=C(CH3h ;R4"H;Rs=H;X-

HBil.R1 - CHj : RJ-K ; Rs- H ; R4-H; RS"H ; X ~ CXCNJCOjCjHj

HB12: RJ» H; R3"H; R1»!*;R4*»H; RJ"H; X " O

HB13; R* - CH3 ; R3 = H i R3 = Br; R4 = H; Rs " H i X - O

HB14: R1 - CHj; R2 - CHiCH-CíCHjh; R3 = Br; R4= H; R5 = H; X - O

HB1S: R1 ~ H;R.3*H;R3_CHjCH-aCHjh ; R4*CH2CH=C(CHj)a;R5-H;X»

También se ha de considerar que, debido a la presencia de grupos hidroxi fenólicos, dichos compuestos se pueden tratar como mono-sales y di-sales. Dichos derivados no se habían descrito hasta ahora en la literatura a nivel sintético ni biológico.

La evaluación de la síntesis o de las propiedades biológicas de algunos productos obtenidos mediante una O- alquilación de los análogos anteriores no se había informado previamente en la literatura.

Las 4-nitro-3,5-d¡aril-c¡clohexanonas sustituidas fueron obtenidas por Thayumanavan y colaboradores, en 22, mediante reacciones catalizadas por aminos de Diels-Alder entre cetonas y nitrodienófilos a,P-insaturados (Tetrahedron Letters 43, 3817-382, 22). Mediante dicha metodología, dichos compuestos se generan con buenos rendimientos (rendimientos de hasta 87%), pero con una enantioselectividad moderada. No obstante, la metodología aplicada ofrece la ventaja de no requerir el aislamiento del 2-amino-1,3-butadieno intermedio, que se genera in situ y, por tanto, las 4-nitro-3,5-diaril-ciclohexanonas sustituidas se preparan en una sola etapa.

Crawshaw y colaboradores (Tetrahedron Letters, 38, 7115-7118, 1997) han demostrado que las 4-nitro-3,5-diaril- ciclohexanonas se pueden obtener mediante la reacción de maleimidas y nitroestirenos realizadas sobre una fase sólida. Por medio de dicha metodología, los productos se obtienen con rendimientos moderados (37-87 %), pero en altos grados de pureza (9 %).

En las últimas décadas, Padmavathi y colaboradores (Indian Journal of Chemistry, 31B, 7, 47-41, 1992) han buscado activamente adiciones de Michael a los dobles enlaces para obtener aducios cíclicos, entre los que destacan los derivados de 1,1-diciano-3-metil-6-aril-4-oxociclohexano. V. Padmavathi et al., en su artículo publicado en Journal Heterocyclic Chem., 42, 797-82, 25, informan de la síntesis de 1,1-diciano-3-metil-2-fenil-6-aril-4- oxociclohexanos a través de la adición de Michael del malononitrilo en 1,5-diaril-2-metil-1,4-penta-dien-3-ona en presencia de Tritón B, usando dichos compuestos como productos intermedios en el proceso de obtención de espiro-heterociclos.

En 1998, Rowland et al. estudiaron la estereoquímica de las posiciones C-1 y C-2 para las ciclohexanonas sustituidas con diarilo, y demostraron la capacidad de interconversión de los isómeros trans en isómeros cis en condiciones básicas (Journal of Organic Chemistry, 63, 4359-4365, 1998).

Las aplicaciones biológicas de los compuestos descritos anteriormente y de interés para la presente patente comprenden aplicaciones antitumorales y antiparasitarias.

"Cáncer" o "neoplasia" es el nombre otorgado a un colectivo de más de 1 enfermedades caracterizadas por el crecimiento incontrolado de células anómalas que pueden afectar a casi cualquier tejido del organismo. Afecta a más de 11 millones de personas al año y es responsable de 7 millones de muertes anuales, lo que se puede traducir desde un punto de vista estadístico en 12,5% de las muertes a nivel mundial (Organización Mundial de la Salud. Cáncer. Disponible en Internet: http://www.who.int/cancer/en . acceso el 22 de septiembre de 25).

Los melanomas son neoplasias que surgen en la piel. Sin embargo, también pueden proceder de superficies mucosas o de otros puntos de migración de las células de la cresta neural, pudiendo producirse en los ojos (melanoma intraocular), las meninges, el tracto gastrointestinal y los linfonódulos, entre otros lugares. El tumor prevalece en los adultos y, en más de la mitad de los casos, en zonas de la piel aparentemente normales y en aquellas expuestas a la luz solar. En los varones, el tumor es más común en el tronco, la cabeza o el cuello. En las mujeres, aparece más comúnmente en el tercio distal de los miembros inferiores. En las personas de piel oscura, el melanoma generalmente se encuentra en la región subungueal, palmar o plantar. Los síntomas más comunes son picor, cambio de la textura superficial, sangrado local e incluso dolor. Los melanomas son tumores cutáneos graves. La progresión de un cáncer maligno depende del éxito de una serie de hechos. Estos hechos son el crecimiento continuo de las células tumorales, su capacidad para evitar la apoptosis y la superación de las señales inhibidoras del crecimiento, además del desarrollo de una respuesta y el mantenimiento de una respuesta angiogénica, la invasión de los tejidos vecinos y el desplazamiento a órganos distantes (metástasis). La invasión y la metástasis son aspectos importantes de la progresión del tumor. Ambos procesos parecen producirse como consecuencia de un equilibrio local entre los reguladores y los efectores, con la cooperación entre las moléculas de adhesión, los elementos del citoesqueleto, las proteasas de degradación de la matriz extracelular y las moléculas reguladoras.

Entre los fármacos terapéuticos más usados se encuentran la doxorrubicina, el paclitaxel y el etopósido. La siguiente tabla muestra algunos de los valores para la posología, 5... [Seguir leyendo]

1. Proceso de preparación de monofenolatos y difenolatos de estructura II:

WleO

HQ

OMe

QY

caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de estructura I en presencia de un alcóxido metálico ROM a la relación molar de entre 1:1 y 1:2 y un alcohol ROH como disolvente,

X puede ser un átomo de oxígeno, un grupo malononitrilo o incluso un grupo cianoacetato de alquilo;

Y puede ser un átomo de hidrógeno o un catión de sodio estabilizador en forma de un ión fenóxido;

Z representa grupos nitro y amino, y compuestos no sustituidos en dicha posición (Z = H); y M representa un catión de sodio que estabiliza el compuesto en forma de un ión fenóxido.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la 1,5-bis(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-penta-1,4- dien-3-ona se mezcla con una solución en etanol de etóxido de sodio, seguido de la evaporación del disolvente en rotavapor hasta la formación de un sólido.

3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque las sales monosódlcas y/o disódicas resultantes se hacen pasar a través de un tamiz para obtenerse un polvo fino que se puede disolver sin dificultad en agua y emplearse en los ensayos biológicos reivindicados más adelante.

4. Compuesto caracterizado porque es 4-[5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-penta-1,4-dienil]-2-metoxi-fenolato de sodio o 3-oxo-penta-1,4-dienil-bis(sodio-2-metoxi-fenolato).

5. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según lo definido en la reivindicación 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Compuestos según lo definido en la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de cánceres y enfermedades parasitarias en seres humanos y animales.

7. Compuestos de acuerdo con al reivindicación 6 para su uso en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tales como el cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de mama resistente a múltiples fármacos, cáncer de piel no melanómico y melanomas, leucemias linfoides, leucemias mleloides agudas y crónicas, eritroleucemla, mlelodisplasla, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer renal, cáncer de bazo, cáncer de próstata, cáncer del sistema nervioso central, cáncer orofaríngeo, cáncer de tiroides, cáncer de estómago y cáncer del aparato reproductor masculino, sarcomas de tejidos blandos, hepatocarcinomas, osteosarcomas, neuroblastomas, astrocltomas.

8. Compuestos de acuerdo con al reivindicación 6, caracterizados porque las enfermedades parasitarias humanas y/o animales están causadas por protozoos de tejidos, sangre e intestinales seleccionados del grupo que comprende los géneros Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma, Toxoplasma, Giardia o Entamoeba y helmintos seleccionados del grupo que comprende los géneros Taenia, Schistosoma, Ancylostoma, Necator, Ascaris, Enterobius o Wuchereria.

9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizados porque el protozoo es Leishmania (L.) amazonensís.

1. Compuestos según lo definido en la reivindicación 4 para su uso como inmunoestimulantes específicos en el tratamiento de patologías inmunosupresoras, inmunodeficientes y degenerativas humanas y animales.

en la que: