Método para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Un antagonista del receptor de IL-2 que es un anticuerpo que se une específicamente a p55 del receptor de IL-2 para su uso en un método de tratamiento de un sujeto con esclerosis múltiple,

donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho anticuerpo, donde el anticuerpo es administrado en ausencia de administración simultánea de interferón βrando así un indicio o síntoma de la esclerosis múltiple y tratando al sujeto

Método para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Campo de la invención La presente divulgación se refiere al tratamiento de enfermedades autoinmunes, concretamente al tratamiento de la esclerosis múltiple usando un antagonista del receptor de IL-2, tal como un anticuerpo que se une al receptor de IL-2 (IL-2R) .

Antecedentes La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, neurológica, autoinmune, desmielinizante. La EM puede causar visión borrosa, pérdida de visión unilateral (neuritis óptica) , pérdida del equilibrio, falta de coordinación,

dificultad para hablar, temblores, entumecimiento, fatiga extrema, cambios en la función intelectual (tales como en la memoria y la concentración) , debilidad muscular, parestesias y ceguera. Muchos sujetos desarrollan discapacidades crónicas y progresivas, pero los períodos de deterioro pueden verse interrumpidos por largos períodos de estabilidad clínica. Los déficits neurológicos pueden ser permanentes o evanescentes. En Estados Unidos, hay aproximadamente de 250.000 a 400.000 personas con EM, y cada semana, se diagnostican aproximadamente 200 nuevos casos. A nivel mundial, la EM puede afectar a 2, 5 millones de personas. Debido a su carácter no contagioso, lo que obligaría a los médicos estadounidenses a informar de los nuevos casos, y dado que los síntomas pueden ser difíciles de detectar, la incidencia de la enfermedad es solo una estimación, y el número real de personas con EM podría ser mucho mayor.

La patología de la EM se caracteriza por una respuesta inmune anómala dirigida contra el sistema nervioso central. En particular, los linfocitos T se activan contra la vaina de mielina de las neuronas del sistema nervioso central causando la desmielinización. En el proceso de desmielinización, la mielina se destruye y se reemplaza por cicatrices de tejido "esclerótico" endurecido conocidas como placas. Estas lesiones aparecen en lugares dispersados por todo el cerebro, el nervio óptico y la médula espinal. La desmielinización interfiere en la conducción de los impulsos nerviosos, lo que produce los síntomas de la esclerosis múltiple. La mayoría de los sujetos se recupera clínicamente de cada período de desmielinización, produciéndose el curso de remisión y agravamiento clásico de la forma más común de la enfermedad conocida como esclerosis múltiple recurrente-remitente.

La EM se desarrolla en individuos genéticamente predispuestos y lo más probable es que se desencadene por

agentes ambientales tales como virus (Martin et al., Ann. Rev. Immunol. 10: 153-187, 1992) . De acuerdo con las hipótesis actuales, las células auxiliares T CD4+ autorreactivas activadas (células Th1) que secretan preferentemente interferón-! (IFN-!) y factores de necrosis tumoral ∀/# (TNF-∀/#) , inducen la inflamación y la desmielinización en la EM (Martin et al., supra) . Los datos disponibles sugieren que la predisposición para que se produzca una respuesta de tipo Th1 hacia una serie de diferentes antígenos es un aspecto importante de la patogénesis de la enfermedad de la EM. Las citocinas proinflamatorias (tales como IFN-!, TNF-∀/#) y las quimiocinas secretadas por las células Th1 contribuyen a muchos aspectos del desarrollo de lesiones, incluyendo la apertura de la barrera hematoencefálica, el reclutamiento de otras células inflamatorias, la activación de la glía residente (micro-y astroglía) y la fase efectora del daño de la mielina a través de radicales de nitrógeno y oxígeno secretados por los macrófagos activados (Wekerle et al., Trends Neuro Sci. 9: 271-277, 1986) (Martin et al., supra) .

La activación periférica de linfocitos autorreactivos a través del mimetismo molecular (Wucherpfenning y Strominger, Cell. 80: 695-705, 1995; Gran et al., Ann. Neurol. 45: 559-567, 1999) es un requisito previo fundamental para la migración de las células T hacia el compartimento del SNC (Calabresi et al., Ann. Neurol. 41: 669-674, 1998) . Solo las células T activadas que expresan las moléculas de adhesión necesarias son capaces de migrar a través de la barrera hematoencefálica. Se ha planteado la hipótesis de que los linfocitos T de los pacientes con esclerosis múltiple, así como de modelos para la EM tales como la encefalomielitis alérgica experimental (EAE; en particular, en ratones SJL, véase Encinas et al., Nature Genet 21: 158-160, 1999) difieren de los individuos no susceptibles en que se encuentran en un estado diferente de activación (Calabresi et al., supra) , ya que las células entran en el ciclo celular más fácilmente, permanecen más tiempo en fase de crecimiento, pueden presentar defectos en las vías de 55 apoptosis (Zipp et al., Ann. Neurol. 43: 116-120, 1998) o están activadas in vivo según lo indicado por mayores tasas de mutación en el gen de la hipoxantina-fosforribosil transferasa de las células T específicas de la mielina (Allegretta et al., Science. 247: 718-721, 1990) .

El estado de los pacientes con EM se puede evaluar mediante el seguimiento mensual longitudinal de la actividad de resonancia magnética (RM) producida en el cerebro de los pacientes con EM. La RM ofrece un conjunto único de medidas de resultados para los ensayos clínicos en fase I/II realizados en pequeñas cohortes de pacientes y, por lo tanto, es muy adecuada para establecer los datos que prueban los principios de las nuevas estrategias terapéuticas (por ejemplo, véase Harris et al., Ann. Neurol. 29: 548-555, 1991; MacFarland et al., Ann. Neurol. 32: 758-766, 1992; Stone et al., Ann. Neurol. 37: 611-619, 1995) . Actualmente hay cuatro tratamientos aprobados para la EM 65 recurrente-remitente, tres tipos de IFN-# (grupo de estudio de la esclerosis múltiple con interferón-#, Neurology 43: 655-661, 1993; grupo de estudio de la esclerosis múltiple con IFN-# y grupo de análisis de la EM mediante RM de la Universidad de British Columbia, Neurology. 45: 1277-1285, 1995; Jacobs et al., Ann. Neurol. 39: 285-294, 1996) y copolímero-1 (Johnson K. P., Group tCMST, J. Neurol. 242: S38, 1995) . Los fracasos del tratamiento se han relacionado con el desarrollo de anticuerpos anti-IFN-# neutralizantes, aunque su papel tampoco se conoce por completo en la actualidad (grupo de estudio de la esclerosis múltiple con IFN-# y grupo de análisis de la EM

mediante RM de la Universidad de British Columbia, Neurology. 47: 889-894, 1996) . La ausencia de respuesta hacia el IFN-# no es un hecho raro y, por lo tanto, es importante identificar combinaciones adecuadas de la terapia convencional con IFN-# con otras modalidades de tratamiento, y nuevos protocolos terapéuticos.

Los documentos WO90/07861 y WO89/09622 describen anticuerpos específicos de la proteína Tac p55 del receptor

de IL-2, y su uso en el bloqueo de la unión de la IL-2 a su receptor. Bielekova et al., Fed. Clin. Immunology Societies, Vol 3, Nº 3, 320, página 5105, junio de 2002, desvelan un tratamiento de combinación para pacientes con esclerosis múltiple con interferón-# y un anticuerpo humanizado contra la cadena ∀ del receptor de la interleucina 2.

Sumario La presente invención proporciona un antagonista del receptor de IL-2 que es un anticuerpo que se une específicamente a p55 del receptor de IL-2 para su uso en un método de tratamiento de un sujeto con esclerosis múltiple, donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho anticuerpo, donde el anticuerpo se administra en ausencia de la administración simultánea de interferón-#,

mejorando de ese modo un indicio o síntoma de la esclerosis múltiple y tratando al sujeto.

Así pues, se describe la administración al sujeto, tal como un sujeto humano, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de IL-2 (IL-2R) en ausencia de tratamiento con interferón-#, mejorando así uno o varios síntomas de la esclerosis múltiple y tratando al sujeto. En un ejemplo, el sujeto no ha respondido al

tratamiento previo con interferón-#. En otro ejemplo, el antagonista de IL-2R es un anticuerpo monoclonal, tal como un anticuerpo quimérico, humanizado o humano, que se une específicamente a la cadena ∀ o de p55 (Tac) del receptor de IL-2.

El anticuerpo monoclonal se puede administrar al menos dos veces por semana durante un período de al menos dos 30 meses. El sujeto no se trata con interferón-# durante la administración del anticuerpo monoclonal. En otro ejemplo específico no limitante, el sujeto no ha respondido previamente al tratamiento con interferón-#.

En ejemplos particulares, el antagonista de IL-2R es un anticuerpo, tal como un anticuerpo monoclonal, por ejemplo, un anticuerpo anti-p55 tal como daclizumab.

Las características... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista del receptor de IL-2 que es un anticuerpo que se une específicamente a p55 del receptor de IL-2 para su uso en un método de tratamiento de un sujeto con esclerosis múltiple, donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho anticuerpo, donde el anticuerpo es administrado en ausencia de administración simultánea de interferón #, mejorando así un indicio o síntoma de la esclerosis múltiple y tratando al sujeto.

2. El anticuerpo de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anticuerpo no es 10 administrado con otro agente farmacéutico para tratar la esclerosis múltiple.

3. El anticuerpo de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

4. El anticuerpo de la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano.

5. El anticuerpo de cualquier reivindicación anterior para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior,

donde el anticuerpo es daclizumab. 20

6. El anticuerpo de la reivindicación 5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el anticuerpo es administrado a una dosis de 1 a 3 miligramos por kilogramo.

7. El anticuerpo de la reivindicación 5 o la reivindicación 6 para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o la

reivindicación 6, donde el anticuerpo es administrado a una dosis de 1 miligramo por kilogramo a 2 miligramos por kilogramo.

8. El anticuerpo de cualquier reivindicación anterior para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior,

donde el anticuerpo es administrado bisemanalmente. 30

9. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el anticuerpo es administrado mensualmente.

10. El anticuerpo de cualquier reivindicación anterior para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior,

donde el tratamiento del sujeto genera una disminución en el número de lesiones realzadas por el medio de contraste evaluadas mediante generación de imágenes por resonancia magnética.

11. El anticuerpo de cualquier reivindicación anterior para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior,

donde el sujeto no ha respondido al tratamiento previo con interferón #. 40

12. El anticuerpo de la reivindicación 11 para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el sujeto no ha respondido al tratamiento previo con interferón # 1a o al tratamiento previo con interferón # 1b, o ambos.

13. El anticuerpo de la reivindicación 5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el anticuerpo es

administrado en una forma de dosificación unitaria que contiene aproximadamente 50 mg/dosis a aproximadamente 400 mg/dosis o que contiene aproximadamente 50, 100, 150 o 200 mg/dosis.

14. El anticuerpo de cualquier reivindicación anterior para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior,

donde el sujeto tiene esclerosis múltiple recurrente-remitente. 50

15. El anticuerpo de la reivindicación 11 para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el anticuerpo es administrado al menos bisemanalmente durante un período de al menos dos meses.