Método de tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario.

Un medicamento que es una combinación de un compuesto de 25-hidroxivitamina D y una hormona de vitamina D activa para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en un paciente.

Método de tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario

El beneficio bajo 35 USC § 119 (e) de U.S. Provisional Patent Application Serial No. 6/815,148 presentada el 21 de junio de 26, se reivindica por la presente, y su divulgación se incorpora en este documento como referencia.

Antecedentes

Campo de la divulgación

La divulgación se refiere en general a la repleción de la Vitamina D y el reemplazo de la hormona de la vitamina D activa. Más particularmente, la divulgación se refiere al uso de métodos de tratamiento de los niveles elevados en sangre de la hormona paratiroidea intacta (PTHI), como en el hiperparatiroidismo secundario, por medio del aumento o el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas de ambos la 25-hidroxivitamina D y la 1,25-dlhldroxivitamlna D en un paciente, mediante la administración, según sea necesario, de terapias tanto de la repleción de la vitamina D como del reemplazo de hormona de vitamina D.

Breve descripción de la tecnología relacionada

El hiperparatiroidismo secundario es un trastorno que se desarrolla principalmente a causa de la deficiencia de vitamina D. Se caracteriza por niveles en sangre anormalmente elevados de la hormona paratiroidea (PTH) y, en ausencia de la detección y el tratamiento temprano, que se asocia con hiperplasia de la glándula paratiroidea y una constelación de enfermedades óseas metabóllcas. Es una complicación frecuente de la enfermedad renal crónica (CKD), con aumento de la incidencia como progresos de CKD. El hiperparatiroidismo secundario también puede desarrollarse en individuos con riñones sanos, debido a factores ambientales, culturales o dietéticos que impiden el suministro adecuado de vitamina D.

La "vitamina D" es un término que se refiere ampliamente a las sustancias orgánicas denominadas Vitamina D2, Vitamina D3, Vitamina D4, etc, y a sus metabolitos y formas hormonales que influyen en la homeostasis de calcio y fósforo. "La deficiencia de vitamina D" es un término que se refiere ampliamente a los niveles reducidos o bajos de vitamina D en sangre, como se acaba de definir.

Las formas más ampliamente reconocidas de la vitamina D son la vitamina D2 (ergocalciferol) y la vitamina D3 (colecalciferol). La vitamina D2 se produce en plantas de ergosterol durante la exposición al sol y está presente, en una medida limitada, en la dieta humana. La vitamina D3 se genera a partir del 7-dehidrocolesterol en la piel humana durante la exposición a la luz solar y también se encuentra, en mayor medida que la vitamina D2, en la dieta humana, principalmente en productos lácteos (leche y mantequilla), ciertos pescados y aceites de pescado, y yema de huevo. Los suplementos de vitamina D para uso humano consisten tanto en vitamina D2 o vitamina D3.

Tanto la vitamina D2 como la vitamina D3 son metabolizadas en prohormonas por una o más enzimas localizadas en el hígado. Las enzimas involucradas son mitocondrial y microsomal del citocromo P45 (CYP), incluyendo CYP27A1, CYP2R1, CYP3A4, CYP2J3 y posiblemente otras. Estas enzimas metabolizan la vitamina D2 en dos prohormonas conocidas como 25-hidroxivitamina D2 y 24 (S)-hidroxivitamina D2, y vitamina D3 en una prohormona conocida como 25-hidroxivitamina D3. Las dos prohormonas 25-hidroxiladas son más prominentes en la sangre, y se denominan colectivamente como "25-hidroxivitamina D". La vitamina D2 y la vitamina D3 pueden ser metabolizadas en estas mismas prohormonas fuera del hígado en ciertas células epiteliales, tales como los enterocitos, que contienen enzimas iguales (o similares), pero la producción de la prohormona extrahepática probablemente contribuye poco a los niveles sanguíneos de la 25-hidroxivitamina D.

Los índices de la producción hepática y extrahepática de las pro-hormonas de vitamina D no están estrictamente regulados, y varían principalmente con concentraciones intracelulares de los precursores (la vitamina D2 y la vitamina D3). Las concentraciones más altas de cualquier precursor aumenta la producción de la prohormona, mientras que las concentraciones más bajas disminuyen la producción. La producción hepática de prohormonas se inhibe por los altos niveles de 25-hidroxivitamina D a través de un mecanismo mal entendido aparentemente dirigido a la prevención de los niveles excesivos de prohormonas en sangre.

Las prohormonas de la vitamina D, además se metabolizan en los riñones en las hormonas potentes por una enzima conocida como CYP27B1 (o 25-hidroxivitamina D3-1a-hidroxilasa), ubicada en el túbulo renal proximal. Las prohormonas 25-hidroxivitamina D2y 24 (S)-hidroxivitamina D2 se metabolizan en hormonas conocidas como 1a, 25- dihidroxivitamina D2 y 1a, 24 (S) -dihidroxivitamina D2. Del mismo modo, la 25-hidroxivitamina D3 se metaboliza en una hormona conocida como 1a, 25-dihidroxivitamina D3 (o calcitriol). Estas hormonas son liberadas por los riñones a la sangre para la administración sistémica. Las dos hormonas 25-hidroxiladas, por lo general mucho más

prominente en la sangre de 1a, 24 (S) -dihidroxivitamina D2, se denominan colectivamente como "1,25- dihidroxivitamina D". Las prohormonas de vitamina D pueden ser metabolizadas en hormonas fuera de los riñones en los queratinocitos, las células epiteliales del pulmón, los enterocitos, las células del sistema inmune (por ejemplo, macrófagos) y algunas otras células que contienen enzimas CYP27B1 o similares, pero tal producción de hormonas extrarrenales es incapaz de sostener niveles sanguíneos normales de 1,25-hidroxivitamina D en CKD avanzada.

Los niveles en sangre de 1,25-dihidroxivitamina D se regulan con precisión por un mecanismo de retroalimentación que implica PTH. La 1a-hidroxilasa (o CYP27B1) renal se estimula por PTH e inhibe por la 1,25-dihidroxivitamina D. Cuando los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D caen, las glándulas paratiroideas detectan este cambio a través de los receptores de la vitamina D intracelular (VDR) y secretan PTH. La PTH secretada estimula la expresión de CYP27B1 renal y, de ese modo, aumenta la producción de hormonas de vitamina D. Como las concentraciones de 1,25-hidroxivitamina D en sangre se elevan de nuevo, las glándulas paratiroides atenúan aún más la secreción de PTH. Como los niveles de PTH en sangre caen, la producción renal de hormonas de vitamina D disminuye. El aumento de los niveles de 1,25-hidroxivitamina D en sangre también inhibe directamente aún más la producción de la hormona de la vitamina D por medio de CYP27B1. La secreción de PTH se puede suprimir de forma anormal en situaciones donde las concentraciones en sangre de 1,25-dihidroxivitamina D se hacen excesivamente elevadas, como puede ocurrir en ciertos trastornos o como resultado de la dosis en terapias de bolo de reemplazo de la hormona de la vitamina D. La supresión excesiva de la secreción de PTH puede causar o exacerbar las alteraciones en la homeostasis del calcio. Las glándulas paratiroides y la CYP27B renal 1 son tan sensibles a los cambios en las concentraciones en sangre de las hormonas de vitamina D, que los niveles en suero de 1,25-dihidroxivitamina D está fuertemente controlada, fluctuando arriba o hacia abajo por debajo del 2% durante un periodo de 24 horas. En contraste con la producción renal de las hormonas de la vitamina D, la producción extrarenal no está bajo preciso el control de retroalimentación.

Las hormonas de la vitamina D tienen un papel esencial en la salud humana que está mediado por la VDR intracelular. En particular, las hormonas de la vitamina D regulan los niveles de calcio en la sangre mediante el control de la absorción intestinal de calcio en la dieta y la reabsorción del calcio por los riñones. Las hormonas de vitamina D también participan en la regulación de la diferenciación celular y el crecimiento y la formación de hueso normal y el metabolismo. Además, se requiere que las hormonas de vitamina D para el funcionamiento normal de los sistemas músculo-esquelético, inmune y del sistema renina-angiotensina. Otras numerosas funciones para las hormonas de la vitamina D se postulan y aclararán, basándose en la presencia documentada de VDR intracelular en casi todos los tejidos humanos.

Las acciones de las hormonas de la vitamina D en tejidos específicos dependen del grado al que se unen (u ocupan) la VDR intracelular en los tejidos. Las tres hormonas de vitamina D 1a, 25-dihidroxivitamina D2, 1a, 24 (S) - dihidroxivitamina D2, y 1a, 25-dlhldroxlvltamlna D3 tiene afinidades casi idénticas para el VDR y, por lo tanto, tienen esencialmente enlace de VDR equivalente cuando están presentes en las mismas concentraciones intracelulares. El enlace de VDR aumenta a medida que las concentraciones intracelulares de las hormonas aumentan, y disminuyen a medida que las concentraciones... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que es una combinación de un compuesto de 25-hidroxivitamina D y una hormona de vitamina D activa para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en un paciente.

2. Uso de un compuesto de 25-hidroxivitamina D y una hormona de vitamina D activa para la preparación de un medicamento para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en un paciente.

3. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, donde el compuesto 25-hidroxivitamina D comprende predominantemente 25-hidroxivitamina D3.

4. El medicamento o uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento comprende un medio para la liberación controlada de uno o ambos de los compuestos para la repleción de vitamina D y el compuesto para el reemplazo de la hormona de la vitamina D.

5. un medicamento que es un compuesto de 25-hidroxivitamina D para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en un paciente, en donde el compuesto de 25-hidroxivitamina D es para su uso como un cotratamiento con una hormona de la vitamina D activa.

6. Un medicamento que es una hormona de vitamina D activa para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en un paciente, en donde la hormona de la vitamina D activa es para su uso como un cotratamiento con el compuesto 25-hidroxivitamina D.

7. El uso de un compuesto de 25-hidroxivitamina D en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en un paciente, en donde el compuesto de 25-hidroxivitamina D es para utilizar como un cotratamiento con una hormona de la vitamina D activa.

8. El uso de una hormona de la vitamina D activa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en un paciente, en donde la hormona de la vitamina D activa es para utilizar como un cotratamiento con el compuesto de 25-hidroxivitamina D.

9. El medicamento o uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el cotratamiento consiste de (i) la administración de los compuestos a diferentes intervalos discretos pero en la superposición en un término de la administración periódica de los compuestos; o (ii) la administración simultánea de los compuestos; o (iii) la administración de uno de los compuestos, seguido de la administración del otro compuesto.

1. El medicamento o uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paciente sufre de una enfermedad renal crónica.

11. El medicamento o uso de la reivindicación 1, en donde la enfermedad renal crónica está en la Etapa 1, Etapa 2, Etapa 3 o Etapa 4; tal como Etapa 3, Etapa 4, o Etapa 5; por ejemplo, Etapa 3 o Etapa 4; tal como Etapa 5.

12. El medicamento o uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un aglutinante de fosfato.

13. El medicamento o uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente calcimimético.

14. Un kit para el tratamiento de un paciente diagnosticado de hiperparatiroidismo secundario, que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de 25-hidroxivitamina D, una hormona de la vitamina D activa, y las combinaciones de los mismos, y las instrucciones escritas para el cotratamiento de dicho paciente con un compuesto de 25-hidroxivitamina D y una hormona de la vitamina D activa.

15. El kit de la reivindicación 14, en donde el compuesto 25-hidroxivitamina D comprende predominantemente la 25- hidroxivitamina D3.

16. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15, en donde el compuesto de 25-hidroxivitamina D, la hormona de la vitamina D activa, o la combinación de los mismos se encuentra en una formulación adaptada para la liberación controlada.

17. El medicamento o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o el kit de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el paciente tiene deficiencia o insuficiencia de vitamina D.