Liberación controlada de opioides fenólicos.

Un compuesto de fórmula estructural (I): **Fórmula**

o una sal,

hidrato o solvato del mismo, en donde:

(a) X es oximorfona, hidromorfona o morfina, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a

-C(O)-Y-(C(R1)(R2))n-N-(R3)(R4);

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C);

n es 2 ó 3;

R1 y R2 son cada uno hidrógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C); y

R4 es:

un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; un residuo de un dipéptido o tripéptido compuesto de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o

un residuo de un derivado de N-acilo del mismo; o

(b) X es (R)-N-metilnaltrexona, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a

-C(O)-Y-(C(R1)(R2))n-N-(R3)(R4);

Y es NR5 y R5 es metilo;

n es 2 ó 3;

R1 y R2 son cada uno hidrógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C); y

R4 es hidrógeno o un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o

un residuo de un derivado de N-acilo del mismo; o

(c) X es un opioide fenólico, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C(O)-Y-(C(R1)(R2))n-N-(R3)(R4);

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C);

n es 2 ó 3;

R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo (1-4C);

R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C); y

R4 es arginina, N-acetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N-glicinilargina, lisina, ácido glutámico, ácido aspartíco, tirosina, prolina y N-glicinilprolina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/069683.

Solicitante: Signature Therapeutics, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1731 Embarcadero Road, Suite 200 Palo Alto, CA 94303 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JENKINS,THOMAS E, KOLESNIKOV,ALEKSANDR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/48 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.

PDF original: ES-2456674_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Liberación controlada de opioides fenólicos.

La presente invención se refiere a la liberación controlada de opioides fenólicos. Más particularmente, se refiere a un método para proporcionar a pacientes una liberación controlada de opioides fenólicos utilizando profármacos que tienen un sustituyente particular en el átomo de nitrógeno fenólico, a profármacos de opioides fenólicos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los profármacos.

Los sistemas de suministro son a menudo esenciales para administrar de manera segura agentes activos tales como fármacos. Otros sistemas de suministro pueden optimizar la biodisponibilidad, mejorar la consistencia de la dosificación y mejorar la conformidad del paciente (p. ej. reduciendo la frecuencia de dosificación) . Soluciones para el suministro de fármacos y/o problemas de biodisponibilidad en el desarrollo farmacéutico incluyen convertir fármacos conocidos en profármacos. Típicamente, en un profármaco, un grupo funcional polar (p. ej. un ácido carboxílico, un grupo amino, un grupo fenol, un grupo sulfhidrilo, etc.) del agente activo está enmascarado por un pro-resto que es lábil bajo condiciones fisiológicas. Por consiguiente, habitualmente los profármacos son transportados a través de barreras biológicas hidrofóbicas tales como membranas y pueden poseer propiedades físico-químicas superiores en comparación con el fármaco original. Los profármacos son habitualmente no tóxicos y, de manera ideal, se escinden de manera electiva en el lugar de la acción del fármaco. Preferiblemente, la escisión del pro-resto se produce rápidamente y de forma cuantitativa con la formación de subproductos no tóxicos (es decir, el pro-resto hidrolizado) .

Profármacos tal como se describen anteriormente son capaces de proporcionar a los pacientes un tratamiento seguro y eficaz, si éstos siguen las directrices dadas por el médico que les atiende. Desgraciadamente, los 25 pacientes humanos no siempre siguen las directrices que les han sido dadas. Accidentalmente, pueden tomar una sobredosis del profármaco o abusar del mismo deliberadamente, por ejemplo tomando una sobredosis, inyectándolo o inhalándolo, o utilizando productos químicos domésticos fácilmente disponibles (tales como vinagre o levadura en polvo) para obtener el fármaco activo a partir del profármaco. El abuso es una preocupación particular con los profármacos de opioides, que se utilizan adecuadamente para el tratamiento del dolor.

Sería deseable disponer de un profármaco de un opioide que tuviera incorporado un control de modo que fuese difícil utilizar el profármaco de una manera distinta a la pretendida.

Se ha encontrado ahora un modo de configurar profármacos de opioides fenólicos que proporciona una liberación 35 controlada de los fármacos.

El documento US 2004/0063628 describe profármacos peptídicos de agentes activos tales como naltrexona. El enlace del conjugado comprende un carbamato que tiene un grupo amina secundario.

El documento WO 03/072046 describe profármacos similares que comprenden un enlace carbonato.

o una sal, hidrato o solvato del mismo, en donde: 45

(a) X es oximorfona, hidromorfona o morfina, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C) ;

n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y

R4 es:

un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido compuesto de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o un residuo de un derivado de N-acilo del mismo; o (b) X es (R) -N-metilnaltrexona, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es metilo; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es hidrógeno o un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido

aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o un residuo de un derivado de N-acilo del mismo; o (c) X es un opioide fenólico, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C) ; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es arginina, N-acetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N

glicinilargina, lisina, ácido glutámico, ácido aspartíco, tirosina, prolina y N-glicinilprolina.

En una realización <1> del primer aspecto:

X es oximorfona, hidromorfona o morfina, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C) ; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es: un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína,

glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido compuesto de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o un residuo de un derivado de N-acilo del mismo.

En una realización <2> de la realización <1>, R5 es metilo.

En una realización <3> de la realización <1> o <2>, R3 es hidrógeno o metilo.

En una realización <4> de una cualquiera de las realizaciones <1> a <3>, R4 es un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina.

En una realización <5> de una cualquiera de las realizaciones <1> a <3>, R4 es un residuo de un derivado N-acilo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina.

En una realización <6> de una cualquiera de las realizaciones <1> a <3>, R4 es arginina, N-acetilarginina, N-tbutanopilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N-glicinilarginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, tirosina, prolina o N-glicinilprolina.

En una realización <7> de una cualquiera de las realizaciones <1> a <3>, R4 es arginina, N-acetilarginina, N-t

butanoilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N-glicinilargina, lisina, ácido glutámico, prolina o Nglicinilprolina.

En una realización <8> de la realización <1>:

W es NH; R6 es hidrógeno, -CH2 (CH2) 3NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2, 4-hidroxibencilo, -CH2COOH o -CH2CH2COOH; R7 es hidrógeno, alcanoilo (1-6C) o benzoílo no sustituido o sustituido con metilendioxi o uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) y halógeno; y 20 p es 1 ó 2.

En una realización <9> de la realización <8>, R6 es hidrógeno, -CH2 (CH2) 3NH2, -CH2CH2CH2NHC... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula estructural (I) :

o una sal, hidrato o solvato del mismo, en donde:

(a) X es oximorfona, hidromorfona o morfina, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C) ; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es: un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína,

glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido compuesto de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o un residuo de un derivado de N-acilo del mismo; o (b) X es (R) -N-metilnaltrexona, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es metilo; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es hidrógeno o un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido

aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o un residuo de un derivado de N-acilo del mismo; o (c) X es un opioide fenólico, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C) ; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es arginina, N-acetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N

glicinilargina, lisina, ácido glutámico, ácido aspartíco, tirosina, prolina y N-glicinilprolina.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

X es oximorfona, hidromorfona o morfina, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ;

Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C) ; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es: un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína,

glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, 5 triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido compuesto de dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o un residuo de un derivado de N-acilo del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en que R5 es metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en que R3 es hidrógeno o metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en que R4 es un residuo de un Laminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en que R4 es un residuo de un derivado N-acilo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en que R4 es arginina, Nacetilarginina, N-t-butanopilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N-glicinilarginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, tirosina, prolina o N-glicinilprolina.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en que R4 es arginina, Nacetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N-glicinilargina, lisina, ácido glutámico, prolina o N-glicinilprolina.

W es NH; R6 es hidrógeno, -CH2 (CH2) 3NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2, 4-hidroxibencilo, -CH2COOH o -CH2CH2COOH; R7 es hidrógeno, alcanoilo (1-6C) o benzoílo no sustituido o sustituido con metilendioxi o uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) y halógeno; y p es 1 ó 2.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en que R6 es hidrógeno, -CH2 (CH2) 3NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2 o -CH2CH2COOH.

R4 es p es 1; R6 es -CH2 (CH2) 3NH2 o -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2; W es NH; y R7 es hidrógeno o acilo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en que: n es 2: R3 es hidrógeno o metilo; R5 es metilo;

R4 es W es NH; p es 1; R7 es hidrógeno; y R6 es -CH2 (CH2) 3NH2 o -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es 3- (N-metil-N- (2-N’-acetilarginilamino) ) etilcarbamato de hidromorfona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: 15 X es (R) -N-metilnaltrexona, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ; Y es NR5 y R5 es metilo; n es 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno hidrógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y

R4 es hidrógeno o un residuo de un L-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina;

un residuo de un dipéptido o tripéptido compuesto por dos o tres residuos de L-aminoácidos seleccionados 25 independientemente de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, lisina y valina; o un residuo de un derivado de N-acilo del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en que R4 es un residuo de arginina, N-acetilarginina, N-t

butanoilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N-glicinilargina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, tirosina, prolina o N-glicinilprolina.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en que R4 es hidrógeno.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es un opioide fenólico, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo fenólico está reemplazado por un enlace covalente a -C (O) -Y- (C (R1) (R2) ) n-N- (R3) (R4) ; Y es NR5 y R5 es alquilo (1-4C) ; n es 2 ó 3;

R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y R4 es arginina, N-acetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N-piperonilarginina, N

glicinilargina, lisina, ácido glutámico, ácido aspartíco, tirosina, prolina y N-glicinilprolina.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R5 es -CH3.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R1 y R2 son cada uno hidrógeno o metilo.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R1 y R2 son cada uno hidrógeno. 50

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R3 es hidrógeno o metilo.

22. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 21 y un soporte farmacéuticamente aceptable. 55

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en terapia.

24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para uso en el tratamiento o

prevención del dolor. 5

25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor.

26. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 10

o un derivado protegido del mismo, en que Y, R1, R2, n, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (IV) :

en que X es como se define para la fórmula (I) y M representa un átomo o grupo lábil; seguido de la separación de cualesquiera de los grupos protectores y, si se desea, de la acilación del compuesto y/o formación de una sal farmacéuticamente aceptable.


 

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