Procedimiento para la producción de un material de colágeno.

Procedimiento para la producción de un material de colágeno, en particular de un implante para el cubrimiento de heridas,

que comprende las etapas de:

- producir una suspensión, que comprende un colágeno que contiene telopéptidos, utilizándose un colágeno natural para la producción de la suspensión,

- añadir un tampón de fosfato,

- dejar reposar a la suspensión hasta que haya tenido lugar una solidificación,

- producir una estructura laminar mediante una desecación de la resultante mezcla que contiene colágeno.

Procedimiento para la producción de un material de colágeno Descripción Sector del invento El invento se refiere a un procedimiento para la producción de un material de colágeno, en particular en forma de un cuerpo del tipo de una esponja y/o del tipo de un velo, a un material de colágeno producido según este procedimiento y a la utilización del material de colágeno producido según el procedimiento.

Antecedentes del invento Un colágeno es la proteína de entramado del tejido conjuntivo en forma de fibras. Según sean la estructura, el efecto farmacológico y el tipo de la procedencia, se establece diferencia entre un colágeno de los tipos I, II, III, X etc. Las fibras o respectivamente fibrillas de colágeno se obtienen en lo esencial a partir de tendones de Aquiles desmenuzados o a partir de tejidos subcutáneos de bovinos y equinos. A causa de la persistente problemática de la EEB (acrónimo de "encefalopatía espongiforme bovina") , hoy en día ya no se utiliza un colágeno de procedencia bovina. Un colágeno se obtiene mediante una hidrólisis moderada. Se trata de una proteína de alto peso molecular y de una sustancia fisiológica.

El material en bruto obtenido según unos procedimientos conocidos pasa por diversas etapas de purificación y tratamiento, y finalmente es sometido usualmente a una liofilización, resultando el producto final en forma de unas placas fibrosas muy porosas, que son comercializadas en un tamaño de algunos centímetros cuadrados (p.ej. de 5x5, 5x10, 10x10 cm) con un espesor de aproximadamente 3 a 6 mm, y un peso de 50 a 250 g/m2, de manera preferida de 70 a 130 g/m2.

Usualmente, la esterilización se efectúa mediante un tratamiento con rayos γ. Las esponjas de colágeno usuales en el comercio contienen en la mayoría de los casos todavía un antibiótico para la profilaxis de infecciones, pasando a usarse en particular gentamicina, pero también vancomicina. El contenido de gentamicina es, por ejemplo, de 1, 3 mg de la base, lo que corresponde a 2 mg de sulfato por cm2. Con el fin de mejorar la estabilidad de las esponjas, que en el estado húmedo se colapsan, se hinchan y se disuelven, se lleva a cabo eventualmente una reticulación cruzada de las fibras mediante un tratamiento químico con p.ej. glutaraldehído o formaldehído.

Sin embargo, este tratamiento no es inocuo desde un punto de vista toxicológico. Además, él perjudica al efecto hemostíptico y disminuye la resorción. La resorción se efectúa por medio de la actividad de unos macrófagos inmigrados y por medio de unas colagenasas. En dependencia del grado de reticulación, en el caso del comportamiento de solubilidad se determinaron diversos períodos de tiempo de semidesintegración. En el ensayo con animales, después de una implantación por vía s.c. (subcutánea) de un colágeno bovino (esponjas) en ratas se observó un período de tiempo de resorción de por encima de 40 días. En la cirugía ósea en el caso de conejos, el período de tiempo de resorción de las esponjas de colágeno fue desde más que 3 hasta 6 semanas (véase la monografía: Kollagen, tierischer Herkunft (Colágeno, de procedencia animal) , Bundesanzeiger nº 149, 10 de agosto del 94) . Fundamentalmente, sobre la resorción de colágeno se influye por el sitio de la aplicación, por la cantidad y 45 por el tipo del implante de colágeno así como por una reticulación transversal natural ya presente o por una reticulación con un aldehído.

Unos esenciales sectores clínicos de uso para unas esponjas de colágeno son, entre otros, la utilización como apósitos para heridas destinados al restañamiento local de la sangre, el revestimiento de defectos de tejidos, el 50 reemplazo de la piel en caso de lesiones, el cubrimiento de la piel en el caso de quemaduras de gran área de superficie, el relleno de defectos óseos p.ej. después de unas cistectomías, también en la zona de la mandíbula.

Las propiedades hemostípticas (restañadoras de la sangre) del colágeno (del tipo I) que se ha obtenido a partir de la piel de un animal se explican por el contacto de los trombocitos de la sangre con la estructura de triple hélice del 55 colágeno junto a una simultánea activación de la coagulación de la sangre. Para la agregación de las plaquetas son esenciales la estructura de fibrillas del colágeno natural y su estructura molecular polar. Para unos procedimientos destinados a la producción de tales productos de colágeno indicados especialmente para su uso como agentes hemostípticos, ya se describió como materia prima de partida también un material porcino, a saber la piel de unos cerdos (véanse p.ej. los documentos de patentes de la República Democrática Alemana DD 233 785 A1 o 60 respectivamente DD 292 840 A5) .

Unos conocidos agentes hemostípticos constituidos a base de un colágeno natural tienen en la mayoría de los casos un valor del pH muy bajo, típicamente un valor del pH situado por debajo de 6. Por este motivo pueden aparecer trastornos de la curación de las heridas.

El documento de patente europea EP 428541 B1 muestra, por el contrario, la producción de un implante de colágeno con un valor del pH más alto. Para esto se añade un tampón de un ácido. Para la producción de un implante de colágeno no se utiliza, no obstante, ningún material de partida a base de un colágeno natural sino un atelocolágeno. A diferencia de las sustancias de partida constituidas a base de un colágeno natural, los atelocolágenos son bien solubles y al realizar su elaboración ulterior son insensibles frente a unos valores del pH de más que 6, 5. A pesar del alto valor del pH, una solución de atelocolágenos se solidifica de un modo relativamente sencillo. En el caso de la elaboración de un colágeno natural, el ácido estabiliza, por el contrario, a la estructura del colágeno, presuntamente por medio de la desnaturalización de las cadenas proteínicas. En el caso de unos valores del pH más altos, ya no aparece este efecto, de tal manera que la estructura se descompone. En comparación con un colágeno que contiene telopéptidos, es decir unos colágenos en los que los telopéptidos no habían sido eliminados por medios químicos, los atelocolágenos poseen un efecto restañador de la sangre menos bueno. Por lo demás, unos implantes producidos a partir de atelocolágenos son por regla general frágiles y poco resistentes a la flexión en el estado seco. Por el contrario, en el estado húmedo los implantes producidos a partir de atelocolágenos por regla general ya no son estables de forma, y poseen todavía solamente una muy pequeña resistencia a la rotura, de tal manera que un implante de colágeno, una vez que se ha vuelto húmedo, ya no puede ser retirado desde la herida ni ser cambiado de posición.

El documento EP 0 901 795 A2 muestra la producción de un material bioabsorbible que, mediando utilización de un tampón de hidrógenofosfato de sodio, es ajustado a un valor del pH situado entre 4, 5 y 6, 5. Se utiliza un material de colágeno que se ha obtenido mediante una descomposición enzimática.

A pesar de su frecuente uso en cirugía y ortopedia, y de las diversas modificaciones que se han llevado a cabo en el transcurso de los años en el procedimiento de producción, los productos que se encuentran en el mercado, que pasan a usarse predominantemente para el restañamiento de la sangre después de unas intervenciones quirúrgicas, tienen considerables desventajas, que conciernen tanto a la manipulación como también al comportamiento biológico.

Así, en la práctica se pone de manifiesto que los materiales de colágeno, por ejemplo en forma de esponjas, poseen frecuentemente una resistencia mecánica en húmedo demasiado pequeña, tienen un período de tiempo de resorción demasiado largo, se adhieren a los instrumentos quirúrgicos y a los guantes, y dan lugar a unos fenómenos de incompatibilidad, estando en primer plano en parte una fuerte formación de un seroma y unos trastornos de la curación de las heridas.

La resistencia mecánica en húmedo es por lo tanto importante, puesto que directamente al realizarse la aplicación de los materiales de colágeno, éstos pueden absorber muy rápidamente un líquido tisular y en particular sangre, con ello se colapsan y pierden su estructura esponjosa y su resistencia mecánica. Esto tiene entonces como consecuencia que el material ya no puede ser colocado correctamente sobre las superficies de las heridas y por consiguiente ya no es posible realizar las correcciones de posición que son frecuentemente necesarias, en el sitio de aplicación en la herida.

Además de esto, los materiales de colágeno tienen frecuentemente la propiedad de que se adhieren a los instrumentos quirúrgicos (tijeras, grapas, pinzas, etc.) o respectivamente a los guantes,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de un material de colágeno, en particular de un implante para el cubrimiento de heridas, que comprende las etapas de:

-producir una suspensión, que comprende un colágeno que contiene telopéptidos, utilizándose un colágeno natural para la producción de la suspensión, -añadir un tampón de fosfato, -dejar reposar a la suspensión hasta que haya tenido lugar una solidificación, -producir una estructura laminar mediante una desecación de la resultante mezcla que contiene colágeno.

2. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con la reivindicación precedente, caracterizado por que la suspensión es elaborada mediante la adición de un ácido para formar un material de partida que contiene colágeno.

3. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con la reivindicación precedente, caracterizado por que se utiliza ácido fosfórico.

4. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que como material de colágeno se utilizan unas pieles de mamíferos, en particular de 20 cerdos.

5. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la mezcla que contiene colágeno, en particular la suspensión, es ajustada mediante la adición de un tampón de fosfato a un valor del pH comprendido entre 5, 5 y 8, 5, de manera preferida entre 5, 8 y 7, 8, de manera especialmente preferida entre 6, 0 y 7, 0.

6. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la suspensión se produce con un contenido de colágeno de 0, 3 a 7, de manera preferida de 0, 5 a 3, y de manera especialmente preferida de 0, 6 a 1, 5 % en peso.

7. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la mezcla, antes de la desecación, es ajustada a un contenido de materiales sólidos de 0, 2 a 10 %, de manera preferida de 0, 3 a 8 %, y de manera especialmente preferida de 0, 5 a 2, 5 %.

8. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que se produce una estructura laminar con una proporción de fosfato, en particular del hidrógenofosfato de disodio, de 80 a 500, de manera preferida de 100 a 400, de manera especialmente preferida de 220 a 370 m/g.

9. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la suspensión es desnaturalizada mecánicamente, en particular con un molino de coloides.

10. Procedimiento para la producción de un material de colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones 45 precedentes, caracterizado por que se añade un antibiótico.

11. Estructura laminar que contiene colágeno, en particular producida con un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que comprende un colágeno natural que contiene telopéptidos, siendo el valor del pH de la estructura laminar de más que 5, 8, de manera preferida de más que 6, 5 y de manera especialmente 50 preferida de más que 7, 2, y teniendo la estructura laminar una porción de fosfato situada entre 80 y 500 mg/g.

12. Estructura laminar que contiene colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la estructura laminar es estable en húmedo y es resistente a la flexión en seco.

13. Estructura laminar que contiene colágeno de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la proporción del colágeno que contiene telopéptidos, referida al colágeno total, es de más que 40 %, de manera preferida de más que 60 % y de manera especialmente preferida de más que 80 %.