Inhibidores de EGFR basados en sales de tartrato o complejos de quinazolina que contienen un resto que se une al cinc.

Una composición farmacéutica, que comprende:

(a) una sal de ácido tartárico o un complejo de ácido tartárico con un compuesto representado por la fórmula II:

**Fórmula**

en donde:

B es un alquileno C3 a C9;

R1 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1 a C4 o alcoxi C1 a C4 sustituido;

R2 se selecciona independientemente cada uno de alquinilo C2 a C4, halógeno, alquilo C1 a C4 y alquenilo C2 a C4; y

n es 1, 2 o 3;

(b) una ciclodextrina; y

(c) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Inhibidores de egfr basados en sales de tartrato o complejos de quinazolina que contienen un resto que se une al cinc

Antecedentes de la invención El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Erb-B1) pertenece a una familia de proteínas, implicadas en la proliferación de células normales y malignas (Artega, C.L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40) . La sobreexpresión del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) está presente en al menos el 70% de los cánceres humanos (Seymour, L.K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117-133) , tales como carcinomas de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , cánceres de mama, gliomas, carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello, y cáncer de próstata (Raymond et al., Drugs 60 Suppl 1, 2000, discusión 41-2; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al., Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206) . El EGFR-TK está por lo tanto ampliamente reconocido como una diana atractiva para el diseño y desarrollo de compuestos que puedan unirse específicamente a, e inhibir la actividad de, la tirosina cinasa y su ruta de transducción de señales en las células cancerosas, y por tanto puedan servir como agentes diagnósticos o bien terapéuticos. Por ejemplo, el inhibidor reversible de tirosina cinasa EGFR (EGFR-TK) , Tarceva®, fue aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento de NSCLC y cáncer pancreático avanzado. Se han aprobado también otras moléculas con objetivo anti-EGFR, tales como Iressa®.

A pesar del éxito inicial de Tarceva, ha llegado a ser claro que tener como objetivo selectivamente cinasas individuales puede conducir al desarrollo de tumores resistentes a los fármacos. Las células que han desarrollado mutaciones dentro de la cavidad de unión fármaco/cinasa muestran una ventaja de crecimiento en presencia del fármaco, conduciendo al final a la progresión de la enfermedad. Las estrategias clínicas actuales que tengan como objetivo combinar estos fármacos molecularmente dirigidos con quimioterapéuticos estándar, radiación, u otros agentes dirigidos conducirán a nuevas estrategias para mejorar la tasa de respuesta global y aumentar el número de remisiones completas.

Además, la dilucidación de la naturaleza compleja y multifactorial de diversas enfermedades que implican múltiples rutas patogénicas y numerosos componentes moleculares sugiere que las terapias de dianas múltiples pueden ser ventajosas sobre las monoterapias. Por ejemplo, se ha demostrado que el uso de inhibidores de EGFR en combinación con histona desacetilasas (HDAC) produce efectos sinérgicos. La acetilación de histonas es una modificación reversible, siendo la desacetilación catalizada por una familia de enzimas llamadas HDACs. Las HDACs son representadas por genes X en los seres humanos, y se dividen en cuatro clases distintas (J Mol Biol, 2004, 338:1, 17-31) . En los mamíferos, las HDACs de clase I (HDAC-3, y HDAC8) están relacionadas con RPD3 HDAC de levadura, clase 2 (HDAC4-7, HDAC9 y HDAC10) relacionada con HDA1 de levadura, clase 4 (HDAC11) , y clase 3 (una clase distinta que abarca las sirtuinas que están relacionadas con Sir2 de levadura) .

Los avances recientes sugieren que los inhibidores de EGFR-TK en combinación con inhibidores de HDAC pueden proporcionar resultados ventajosos en el tratamiento del cáncer. La solicitud provisional de patente de EE.UU. Nº 60/843.644, presentada el 11 de septiembre de 2006, y la solicitud provisional de patente de EE.UU. Nº 60/895.873, presentada el 20 de marzo de 2007, y el documento USSN 11/852.604, presentado el 10 de septiembre de 2007, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente memoria por referencia, describen derivados basados en quinazolina que contienen restos que se unen al cinc que tienen propiedades potenciadas e inesperadas como inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TK) , HDAC y HER2. Se encontró, sorprendentemente, que los compuestos tienen una actividad potenciada cuando se comparan con las actividades de moléculas independientes que tienen individualmente las actividades EGFR-TK y HDAC y combinaciones de las mismas. En otras palabras, la combinación de farmacóforos en una única molécula puede proporcionar un efecto sinérgico en comparación con los farmacóforos individuales.

Se ha demostrado que los compuestos de quinazolina descritos anteriormente son eficaces en disminuir el tamaño del tumor en diversos modelos animales. Sería ventajoso preparar composiciones farmacéuticamente aceptables, complejos y sales de estos compuestos de quinazolina.

Compendio de la invención La presente solicitud está dirigida al tema de las reivindicaciones adjuntas. Como se muestra más adelante en el Ejemplo 53, las formulaciones que contienen ácido tartárico y compuestos tales, que incluyen, pero no se limitan a, sales de tartrato o complejos de los compuestos de quinazolina, tienen mayor solubilidad y estabilidad que las correspondientes sales de sodio, hidrocloruro y ácido cítrico. Además, las formulaciones que contienen ácido tartárico y compuestos tales, que incluyen, pero no se limitan a, sal de tartrato o complejo de un compuesto

abarcado por la Fórmula I, han mostrado que permiten la administración de una dosis diaria más alta del compuesto activo que las sales de sodio, hidrocloruro o ácido cítrico. "Complejo" pretende incluir una asociación entre el compuesto activo y ácido tartárico o una sal de tartrato (que incluye, pero no se limita a, unión iónica) que comunica una modificación al menos a una propiedad física o química del agente activo (p.ej., solubilidad o estabilidad) . La relación de compuesto activo al ácido tartárico puede ser estequiométrica o no estequiométrica.

En aún otra realización, el tartrato descrito anteriormente es el ácido L-tartárico. En una realización adicional, el tartrato es el ácido D-tartárico. En una realización adicional, el tartrato es el ácido meso-tartárico. En aún otra realización, el tartrato es el ácido D, L-tartárico.

Breve descripción de los dibujos Los anteriores y otros objetos, rasgos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de realizaciones preferidas de la invención, ilustradas en los dibujos acompañantes, en los que los caracteres de referencia similares se refieren a las mismas partes en todas las diferentes vistas. Los dibujos no están necesariamente a escala, siendo puesto el énfasis por el contrario en ilustrar los principios de la invención.

La Figura 1 (a) representa un gráfico de resultados del ensayo de la enzima EGFR, (b) representa un gráfico de resultados del ensayo de la enzima HDAC.

La Figura 2 ilustra la inhibición de HDAC y EGFR en la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-468: (a) Acumulación de Ac-H4, (b) Acumulación de Ac-H3 , (c) inhibición de EGFR.

La Figura 3 muestra datos comparativos de actividad anti-proliferativa contra varias líneas celulares de cáncer diferentes: (a) cáncer pancreático (BxPC3) , (b) NSCLC (H1703) , (c) cáncer de mama (MDA-MB-468) , (d) cáncer de próstata (PC3) .

La Figura 4 ilustra la potencia de la inducción del compuesto 12 de apóptosis en células cancerosas: (a) HCT-116 (colon, 24 horas) , (b) SKBr3 (mama, 24 horas) .

La Figura 5 muestra la eficacia del compuesto 12 en el Modelo de Xenoinjerto de Tumor Epidermoide A431 (Dosificación IP) .

La Figura 6 muestra la eficacia del compuesto 12 en el Modelo de Xenoinjerto H358 NSCLC (infusión IV 2-Min) .

La Figura 7 muestra la eficacia del compuesto 12 en el Modelo de Xenoinjerto H292 NSCLC (infusión IV 2-Min) .

La Figura 8 muestra la eficacia del compuesto 12 en el Modelo de Xenoinjerto de Cáncer Pancreático BxPC3 (infusión IV 2-Min) .

La Figura 9 muestra la eficacia del compuesto 12 en el Modelo de Xenoinjerto de Cáncer de Próstata PC3 (infusión IV 2-Min) .

La Figura 10 muestra la eficacia del compuesto 12 en el Modelo de Xenoinjerto de Cáncer de Colon HCT116 (infusión IV 2-Min) .

La Figura 11A muestra el porcentaje de cambio en el tamaño del tumor en animales tratados con el compuesto 12 o vehículo en el modelo de Xenoinjerto A549 NSCLC.

La Figura 11B muestra el porcentaje de cambio en el tamaño del tumor en animales tratados con Erlotinib y control en el modelo de Xenoinjerto A549 NSCLC.

La Figura 12A muestra el porcentaje de cambio en el tamaño del tumor en animales tratados con el compuesto 12, Erlotinib o vehículo en células de cáncer pancreático HPAC.

La Figura 12B muestra el porcentaje de cambio en peso corporal en animales tratados con el compuesto 12, Erlotinib o vehículo en células de cáncer pancreático... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, que comprende:

(a) una sal de ácido tartárico o un complejo de ácido tartárico con un compuesto representado por la fórmula II:

en donde: B es un alquileno C3 a C9; R1 se selecciona de hidrógeno, alcoxi C1 a C4 o alcoxi C1 a C4 sustituido; R2 se selecciona independientemente cada uno de alquinilo C2 a C4, halógeno, alquilo C1 a C4 y alquenilo C2 a C4; y n es 1, 2 o 3;

(b) una ciclodextrina; y

(c) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde B es un alquileno C6 de cadena lineal.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde n es 1.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde R2 es etinilo.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde R1 es metoxi.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula (IV) :

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde R1 es metoxi y B es un alquileno C6 de cadena lineal.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula (III) :

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 o 8, en donde B es un alquileno C5 a C7 de cadena lineal.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde R1 es hidrógeno y B es un alquileno C6 de cadena lineal.

11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el ácido tartárico es el ácido L-tartárico, o es ácido D, L-tartárico o es ácido meso-tartárico.

12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la ciclodextrina es una α-ciclodextrina o un derivado de la misma, una β-ciclodextrina o un derivado de la misma, o una γ-ciclodextrina o un derivado de la misma.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde la ciclodextrina es β-ciclodextrina o un derivado de la misma y se selecciona del grupo que consiste en una 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina y una β-ciclodextrina derivatizada con sulfobutilo, preferiblemente sulfobutiléter- (7) -β-ciclodextrina.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde la ciclodextrina está presente en una concentración entre 0, 5 y 40% (p/v) .

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde la ciclodextrina está presente en una concentración de aproximadamente 30% (p/v) .

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, formulada para administración intravenosa.

17. Composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican proliferación aberrante, diferenciación o supervivencia de células.

18. Composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.

19. Composición farmacéutica de la reivindicación 18, en donde dicho trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer pancreático, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Burkitt.