Implantes intraoculares de liberación sostenida que comprenden un antagonista de receptores beta adrenérgicos y métodos para tratar neuropatías oculares.

Un implante para administración de fármacos para su utilización en un método de tratamiento de glaucoma,

implante que comprende:

un antagonista de receptores beta adrenérgicos asociado a una matriz polimérica biodegradable que libera fármacos a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad de antagonista de receptores beta adrenérgicos procedente del implante durante un tiempo eficaz para reducir la presión intraocular en un ojo en el que se coloca el implante, siendo el tiempo al menos aproximadamente una semana después de colocar el implante en el ojo, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos se selecciona del grupo consistente en timolol, sus sales y sus mezclas; y

en donde el método incluye la colocación del implante en la cámara anterior del ojo.

Implantes intraoculares de liberación sostenida que comprenden un antagonista de receptores beta adrenérgicos y métodos para tratar neuropatías oculares

Antecedentes

La presente invención se refiere en general a dispositivos y métodos para tratar un ojo de un paciente, y más específicamente a implantes intraoculares que proporcionan liberación prolongada de un agente terapéutico a un ojo en el que se coloca el implante, y a métodos de preparación y uso de dichos implantes, por ejemplo, para tratar neuropatías oculares.

El glaucoma es una neuropatía óptica progresiva caracterizada por la excavación de la punta del nervio óptico y pérdida del campo visual en la periferia media. La muerte de las células ganglionares de la retina y la pérdida axonal consiguiente de la capa de las fibras nerviosas de la retina producen la nivelación de la papila óptica y defectos del campo visual típicos del glaucoma.

Un factor de riesgo importante en el glaucoma se cree que es la elevación de la presión intraocular (IOP, del inglés Intraocular Presure) más allá de la norma estadística, es decir, 21 mm de Hg. La alta IOP se origina a partir de un aumento de la resistencia al drenaje del humor acuoso a través de la red trabecular.

Aunque se conocen diferentes formas de glaucoma, la forma más corriente es el glaucoma de ángulo de cámara abierto (OAG, del inglés Open chamber Angle Glaucoma) al comienzo de la edad adulta, que está relacionado con la edad y se caracteriza por un ángulo abierto, IOP de más de 21 mm Hg, un defecto típico del campo visual por glaucoma y una papila óptica patológicamente excavada.

Los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos, también conocidos como beta-bloqueantes, son un pilar y una primera opción de tratamiento del glaucoma.

Los beta-bloqueantes disponibles se suelen clasificar en no selectivos (también denominados "no específicos"), que inhiben tanto a los receptores adrenérgicos (3i como P2, o P1 selectivo, lo que significa que inhiben preferiblemente a los receptores adrenérgicos p-i.

El maleato detimolol, maleato de (-)-1-(terc-butilamino)-3-[(4-morfolino-1,2,5-tiadiazo-3-il)oxi]-2-propanol, sal(1:1), es un agente bloqueante de los receptores beta adrenérgicos no selectivos (P1 y P2) que no tiene actividad depresora simpaticomimética o miocárdica. El maleato de timolol, cuando se aplica por vía tópica, es eficaz en la reducción de la presión infraocular elevada en la mayoría de las formas de glaucoma, incluyendo los glaucomas agudos de ángulo cerrado y secundarlos.

El maleato de timolol se ha usado clínicamente para reducir la presión intraocular para el tratamiento de OAG crónico durante aproximadamente 30 años. Actúa inhibiendo la producción de humor acuoso, y no aumentando la evacuación de la secreción. Sin embargo, al igual que con muchos tipos de colirios, se cree que sólo alrededor del uno por ciento del régimen diario ya sea de una gota (Timoptic XE® 0,5% una vez al día, Merck and Co., Inc., Whltehouse Statlon, NJ) o dos gotas (Timoptic® 0,5% dos veces al día Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, NJ) consigue absorberse en realidad dentro de los ojos para proporcionar el nivel terapéutico. Los estudios de investigación han demostrado que la biodisponibilidad de maleato de timolol se puede mejorar aumentando su tiempo de residencia en la zona precorneal al añadir un agente espesante a la formulación en gotas que tiende a mejorar el efecto terapéutico de las gotas.

Las siguientes patentes y publicaciones adicionales incluyen la descripción que es pertinente y/o útil en la comprensión de la presente invención: Patentes de EE.UU. n° 4.521.210; n° 4.853.224; n° 4.997.652; n° 5.164.188; n° 5.443.505; n° 5.501.856; n° 5.766.242; n° 5.824.072; n° 5.869.079; n° 6.074.661; n° 6.331.313; n° 6.369.116 y n° 6.699.493. David L. Epstein, Chandler and Grant's Glaucoma, Lea & Febiger,

(1986) págs. 129-181; Physician Desk Reference for Ophthalmic Medicines, 30a edición, (2002) pág. 285; Chiao-His Chiang, Jing-lng Ho y Jiin-Long Chen, Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, volumen 12, número 4, 471, (1996). Calbert I. Phillips, R. Shayle Bartholomew, Anthony M. Levy, Jeffrey Grove y Roger Vegel, British Journal of Ophthalmology, volumen 69, 217, (1985 ). La descripción completa de cada uno de estos documentos está incorporada a la presente memoria mediante esta referencia.

Todavía hay necesidad de formulaciones y técnicas más eficaces para la administración de agentes terapéuticos, por ejemplo, antagonistas de los receptores beta adrenérgicos, por ejemplo, maleato de timolol, a un ojo para mejorar la biodisponibilidad del agente terapéutico al ojo.

Sería ventajoso proporcionar sistemas de administración de fármacos oculares ¡mplantables, tales como implantes intraoculares, y procedimientos de utilización de dichos sistemas, que son capaces de liberar un agente terapéutico a una velocidad sostenida o controlada durante períodos prolongados y en cantidades con pocos o ningún efecto secundario negativo.

Compendio

La presente invención proporciona nuevos sistemas de administración de fármacos, y métodos de preparación y uso de dichos sistemas, para la liberación prolongada o sostenida de fármacos en un ojo, por ejemplo, para conseguir uno o más efectos terapéuticos deseados. Los sistemas de administración de fármacos están en forma de implantes o elementos de implante que pueden colocarse en un ojo. Los presentes sistemas y procedimientos proporcionan convenientemente tiempos de liberación prolongada de uno o más agentes terapéuticos. Por lo tanto, el paciente en cuyo ojo se ha colocado el implante recibe una cantidad terapéutica de un agente durante un período largo o prolongado sin necesidad de más administraciones del agente. Por ejemplo, el paciente tiene un nivel sustancialmente constante de agente terapéuticamente activo disponible para el tratamiento constante del ojo durante un período relativamente largo, por ejemplo, del orden de al menos aproximadamente una semana, tal como entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses después de recibir un implante. Tales tiempos de liberación prolongada facilitan la obtención de resultados del tratamiento con éxito.

Los implantes intraoculares según la descripción de la presente memoria comprenden un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco asociado al componente terapéutico. Según una realización preferida de la presente invención, el componente terapéutico comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, un antagonista de los receptores beta adrenérgicos. El componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad del antagonista de receptores beta adrenérgicos en un ojo en el que se coloca el implante. La cantidad del antagonista de receptores beta adrenérgicos se libera en el ojo durante un período mayor de aproximadamente una semana una vez que el implante está colocado en el ojo y es eficaz en la prevención o reducción de vasculopatías oculares, tales como las oclusiones vasculares.

En una realización, los implantes intraoculares comprenden un antagonista de receptores beta adrenérgicos y una matriz polimérica biodegradable. El antagonista de receptores beta adrenérgicos está asociado con una matriz polimérica biodegradable que se degrada a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del antagonista procedente del implante durante un tiempo suficiente para reducir o prevenir una oclusión vascular ocular. El implante intraocular es biodegradable o bioerosionable, y proporciona una liberación sostenida del antagonista de receptores beta adrenérgicos en un ojo durante períodos prolongados, tales como durante más de una semana, por ejemplo durante aproximadamente tres meses o más y hasta aproximadamente seis meses o más. En determinados implantes, el antagonista de receptores beta adrenérgicos se libera durante aproximadamente 30-35 días o menos. En otros implantes, el antagonista de receptores beta adrenérgicos se libera durante 40 días o más.

El componente polimérico biodegradable de los implantes anteriores puede ser una mezcla de polímeros biodegradables, en donde al menos uno de los polímeros biodegradables es un polímero de ácido poliláctico que tiene un peso molecular inferior a 64 kilodaltons (kD). Además o alternativamente, los implantes anteriores pueden comprender un primer polímero biodegradable de un ácido poliláctico, y un segundo polímero biodegradable diferente de un ácido poliláctico. Además, los implantes anteriores pueden comprender una mezcla de diferentes polímeros... [Seguir leyendo]

1. Un implante para administración de fármacos para su utilización en un método de tratamiento de glaucoma, implante que comprende:

un antagonista de receptores beta adrenérgicos asociado a una matriz polimérica biodegradable que libera fármacos a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad de antagonista de receptores beta adrenérgicos procedente del implante durante un tiempo eficaz para reducir la presión infraocular en un ojo en el que se coloca el implante, siendo el tiempo al menos aproximadamente una semana después de colocar el implante en el ojo, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos se selecciona del grupo consistente en timolol, sus sales y sus mezclas; y

en donde el método incluye la colocación del implante en la cámara anterior del ojo.

2. El implante de la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos es el maleato de timolol.

3. El implante de la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos está disperso dentro de la matriz polimérica biodegradable.

4. El implante de la reivindicación 1, en donde la matriz comprende una mezcla de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero biodegradable diferente.

5. El implante de la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos se proporciona en una cantidad de hasta aproximadamente 50% en peso del implante.

6. El implante de la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos se proporciona en una cantidad de hasta aproximadamente 30% en peso del implante.

7. El implante de la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos se proporciona en una cantidad de hasta aproximadamente 10% en peso del implante.

8. El implante de la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos es el maleato de timolol y se proporciona en una cantidad de hasta aproximadamente 26% en peso del implante.

9. El implante de la reivindicación 1, en donde la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad del antagonista de receptores beta adrenérgicos del implante durante al menos aproximadamente un mes a partir del momento en que se coloca el implante en el ojo.

10. El implante de la reivindicación 1, en donde la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad del antagonista de receptores beta adrenérgicos del implante durante al menos aproximadamente 3 meses a partir del momento en que se coloca el implante en el ojo.

11. El implante de la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores beta adrenérgicos es un maleato de timolol proporcionado en una cantidad de aproximadamente 20% en peso del implante, y la matriz polimérica biodegradable comprende una combinación de dos polímeros diferentes de polilactida.

12. El implante de la reivindicación 1 que tiene forma de filamento.