Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por bunyavirus y togavirus.

Compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en un método de tratamiento o de prevención de una enfermedad o estado provocado por un virus que pertenece a la familia Togaviridae o la familia Bunyaviridae,

en la que R o bien se selecciona de grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o bien en la que R es:**Fórmula**

en la que,

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o NH2;

Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y

Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y siempre que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y

en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/038247.

Solicitante: UNITED THERAPEUTICS CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1040 Spring Street Silver Spring, Maryland 20910 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BUTTERS, TERRY, D., DWEK, RAYMOND, A., ZITZMANN,NICOLE, RAMSTEDT,URBAN, KLOSE,BRENNAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N43/40 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES (mezclas de pesticidas con fertilizantes C05G). › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m ≥ 1 y n ≥ 0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › ciclos de seis elementos.
  • A61K31/445 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.

PDF original: ES-2524361_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por bunyavirus y togavirus 5 Campo

La presente solicitud se refiere a iminoazúcares para su uso en un método de tratamiento de enfermedades virales y, en particular, a iminoazúcares para su uso en métodos para el tratamiento y la prevención de enfermedades provocadas por un virus que pertenece a la familia Bunyaviridae o Togaviridae.

Sumario

Una realización proporciona un compuesto de fórmula,

**(Ver fórmula)**

R o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un

método de tratamiento o de prevención de una enfermedad o estado provocado por un virus que pertenece a la familia Bunyaviridae,

en la que R o bien se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no 2 sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; o bien en la que R es

Xi x2

RYZ

\ /

x3

X5 X4

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o Nhh;

Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y 3

Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y siempre que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y

en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos 35 haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula,

**(Ver fórmula)**

R o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un

método de tratamiento o de prevención de una enfermedad o estado provocado por un virus que pertenece a la familia Togavirídae,

en la que R o bien se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; o bien en la que R es

X, x2

R-!YZ

\ //*

X5 X4

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de H, N2, N3 o Nhh;

Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y

Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y siempre que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y

en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

El documento WO 26/77427 da a conocer una preparación combinada que comprende un modulador de la glucosilación y un inhibidor de la fusión de membranas para su uso combinado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de infecciones provocadas por virus que llevan proteínas de la envuelta glicosiladas.

Dibujos

Las figuras 1(A)-(E) presentan fórmulas químicas de los siguientes iminoazúcares: A) /V-butil-desoxinojirimicina (NB- DNJ o UV-1); B) /V-nonil-desoxinojirimicina (NN-DNJ o UV-2); C) A/-(7-oxadecil)-desoxinojirimicina (N7--DNJ o UV- 3); D) A/-(9-metoxinonil)-desoxinojirimicina (N9-DNJ o UV-4); E) /V-(/V-{4-azido-2-nitrofenil}-6-aminohexil)- desoxinojirimicina (NAP-DNJ o UV-5).

La figura 2 es un esquema de síntesis para NN-DNJ.

Las figuras 3A-D ilustran la síntesis de N7--DNJ. En particular, la figura 3A muestra una secuencia de reacciones que conducen a N7--DNJ; la figura 3B ilustra la preparación de 6-propilox¡-1-hexanol; la figura 3C ilustra la preparación de 6-prop¡lox¡-1-hexanal; la figura 3D ilustra la síntesis de N7--DNJ.

Las figuras 4A-C se refieren a la síntesis de /V-(9-metoxinonil)-desoxinojirimicina. En particular, la figura 4A ilustra la preparación de 9-metoxi-1-nonanol; la figura 4B ilustra la preparación de 9-metoxi-1-nonanal; la figura 4C ilustra la síntesis de /V-(9-metoxinonil)-desoxinojirimicina.

La figura 5 presenta una tabla con datos de CI5 (pm) in vitro para NB-DNJ; NN-DNJ; N7--DNJ; N9-DNJ y NAP- DNJ frente a bunyavirus (virus de la fiebre del valle del Rift (RVFV)) y togavirus (virus de la encefalitis equina

venezolana (VEEV)) y virus Chikungunya (CHIKV)) seleccionados.

La figura 6 presenta curvas de dosis-respuesta para el virus de la fiebre del valle del Rift (RVFV).

La figura 7 presenta curvas de dosis-respuesta para el virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV).

La figura 8 presenta curvas de dosis-respuesta para el virus Chikungunya (CHIKV).

Descripción detallada Definición de términos

A menos que se especifique lo contrario, "un" o "uno/una" significa "uno/una o más."

Tal como se usa en el presente documento, el término "infección viral" describe un estado patológico, en el que un virus invade una célula sana, usa la maquinaria reproductora de la célula para multiplicarse o replicarse y por último lisa la célula dando como resultado muerte celular, liberación de partículas virales y la infección de otras células por los viriones recién producidos. Una infección latente por determinados virus también es un posible resultado de la infección viral.

Tal como se usa en el presente documento, el término "tratamiento o prevención de una infección viral" significa inhibir la replicación del virus particular, inhibir la transmisión viral o prevenir que el virus se establezca por sí mismo en su huésped, y mejorar o aliviar los síntomas de la enfermedad provocada por la infección viral. El tratamiento se considera terapéutico si existe una reducción en la carga viral, disminución en la mortalidad y/o morbilidad.

CI5 o CI9 (concentración inhibitoria 5 ó 9) es una concentración de un agente terapéutico, tal como un iminoazúcar, usada para conseguir el 5% o el 9% de reducción de la carga viral, respectivamente.

Descripción

Los presentes inventores descubrieron que determinados iminoazúcares, tales como derivados de desoxinojirimicina, pueden ser eficaces frente a virus que pertenecen a la familia Bunyaviridae o Togaviridae y, por tanto, estos iminoazúcares pueden ser útiles para tratar o prevenir una enfermedad o estado provocado por un virus que pertenece a la familia Bunyaviridae o Togaviridae.

La familia Bunyaviridae contiene los siguientes géneros: género Hantavirus', género Nairovirus', género Orthobunyavirus, género Phlebovirus; género Tospovirus', género Tenuivirus. De estos géneros, todos pueden infectar a vertebrados excepto los tospovirus, que sólo pueden infectar a artrópodos y plantas.

El género Hantavirus incluye los siguientes virus: virus Andes (ANDV); virus Bayou (BAYV); virus Black Creek Canal (BCCV); virus Cano Delgadito (CADV); virus Choclo (CHOV); virus Dobrava-Belgrade (DOBV); virus Hantaan (HNTV); virus Isla Vista (ISLAV); virus Khabarovsk (KHAV); virus Laguna Negra (LANV); virus Muleshoe (MULV); virus New York (NYV); virus Prospect Hill (PHV); virus Puumala (PMV); virus Rio Mamore (RIOMV); virus Rio Segundo (RIOSV); virus Seoul (SEOV); virus Sin Nombre (SNV); virus Thailand (THAIV); Thottapalayam (TPMV); virus Topografov (TOPV); virus Tula (TLJLV); virus Bakau.

El género Nairovirus incluye los siguientes virus: virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo; virus Dugbe; virus Qalyub; virus Sakhalin; Dera Ghazi Khan; virus Thiafora; y virus Hughes.

El género Orthobunyavirus incluye virus La Crosse; virus de la encefalitis californiana y virus Jamestown Canyon.

El género Phlebovirus incluye virus Alenquer, virus Candiru, virus Chagres, virus Nápoles de la fiebre de las moscas de arena, virus siciliano de la fiebre de las moscas de arena, virus Toscana de la fiebre de las moscas de arena, virus de la fiebre del valle del Rift y virus Punta Toro.

Las enfermedades y estados que pueden estar provocadas por virus que pertenecen a la familia Bunyaviridae incluyen, pero no se limitan a, infección por Hantavirus; fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR), que puede estar provocada por un virus del género Hantavirus, tal como virus Hantaan, virus Puumala, virus Seoul y virus Dobrava; síndrome cardiopulmonar por Hantavirus (SCPH o SPH), que puede estar provocado por un virus del género Hantavirus, tal como virus Sin Nombre, virus... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

OW4

R

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o de prevención de una enfermedad o estado provocado por un virus que pertenece a la familia Togaviridae o la familia Bunyaviridae,

en la que R o bien se selecciona de grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o bien en la que R es:

X, x2

RYZ

\ /

x3

X5 X4

en la que,

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o NH2;

Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y

Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y siempre que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y

en la que W1.4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que R es un grupo oxaalquilo o alquilo que comprende de 1 a 16 átomos de carbono.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 2, en el que R es un grupo alquilo C8-C16 y cada uno de W1-4 es hidrógeno.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(9-metoxinonil)-desox¡nojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N-(7-oxadecil)-desox¡noj¡rimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o N-nonil- desoxlnojlrlmlcina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que R es:

**(Ver fórmula)**

6.

7.

8.

9.

11.

12.

13.

14.

15.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 5, en el que cada uno de W-m es hidrógeno.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 5, en el que Xi es NO2 y X3 es N3.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 5, en el que cada uno de X2, X4 y X5 es hidrógeno.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 5, en el que el compuesto es A/-(A/-{4-az¡do-2-n¡trofen¡l}-6-am¡nohex¡l)-desox¡noj¡rlm¡c¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que el virus pertenece al género Alphavirus o género Phlebovirus.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que el virus se selecciona de virus de la encefalitis equina venezolana; virus Sindbis; virus del bosque Semliki; virus Onyongnyong; virus Chikungunya; virus Mayaro; virus del río Ross; virus del bosque Barmah; virus de la encefalitis equina del este; virus de la encefalitis equina del oeste y virus de la rubéola.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o estado se selecciona de encefalitis equina venezolana; fiebre Sindbis; fiebre Onyongnyong; enfermedad de Chikungunya; fiebre del río Ross; infección por virus del bosque Barmah; encefalitis equina del este; encefalitis equina del oeste y rubéola.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que el virus se selecciona de virus de la fiebre del valle del Rift; virus Andes; virus Hantaan; virus Puumala; virus Seoul; virus Sin Nombre; virus Dugbe; virus de la fiebre hemorráglca de Crimea-Congo y virus La Crosse.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o estado se selecciona de fiebre del valle del Rift; fiebre hemorrágica con síndrome renal; síndrome cardiopulmonar por hantavirus; nefropatía epidémica; fiebre hemorrágica provocada por el virus Seoul; enfermedad del sudor; fiebre hemorrágica de Crimea-Congo; encefalitis de La Crosse y fiebre por flebótomos.

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método según la reivindicación 1, en el que el sujeto es un mamífero, preferiblemente un ser humano.


 

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