Formulaciones orales de glicil-2-metilprolil-glutamato.

Composición farmacéutica, que comprende:

una emulsión de agua en aceite que tiene:

una fase hidrofóbica continua que incluye al menos un aceite,

al menos un tensoactivo; y

una fase hidrofílica acuosa discontinua que contiene glicil-2 metilprolil glutamato (G-2MePE).

Formulaciones orales de gllcll-2-metllprolil-glutamato CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente Invención se refiere a formulaciones disponibles por vía oral de Glldl-2-Metllprolll-Glutamato (G- 2MePE). En particular, la presente Invención se refiere a mlcroemulslones, cristales líquidos y formulaciones encapsuladas del neuroprotector, G-2MePE, a procedimientos para fabricarlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológlcos.

ANTECEDENTES

[2] La patente de Estados Unidos No. 7.41.314, titulada "GPE Analogs and Peptldomlmetics," presentada el 24 de mayo del 22, reivindica la prioridad según 35 U.S.C. 119(e) de la solicitud provisional en Estados Unidos No. 6/293,853, presentada el 24 de mayo del 21, describía la composición de materia de G-2MePE y otros análogos de GPE sintéticos y el uso de preparaciones acuosas para proteger neuronas ¡n vitro del daño tóxico en los nervios.

[3] La solicitud de patente de Estados Unidos No: 11/314.424, titulada "Effects of G-2MePE on neurodegeneratlon" presentada el 2 de diciembre de 25 y la solicitud de patente de Estados Unidos No: 11/315,784, titulada "Cognitive Enhancement and Cognltlve Therapy Uslng G-2MePE," presentada el 21 de diciembre del 25, describían métodos de utilización de preparaciones acuosas de G-2MePE para proteger animales contra el daño neuronal Inducido por apoplejía y lesión cerebral traumática.

[4] La solicitud de patente de Estados Unidos No: 11/398.32, titulada "Treatment of Non-Convulslve Selzures ¡n Braln Injury Uslng G-2-Methyl-Prolyl Glutamate," presentada el 4 de abril del 26, describía métodos para utilizar en formulaciones acuosas de G-2MePE para tratar ataques no convulsivos en cerebros de animales sujetos a lesión cerebral balística penetrante.

[5] El documento WO 25/97161 describe suso de combinaciones de glicil-prolil-glutamato (GPE), gllcll-2- metilprolil glutamato (G-2MePE), y dosis bajas de cafeína y alcanol ("cafeinol") para tratar lesiones o enfermedades

neurodegenerativas.

[6] La patente de Estados Unidos No. 5.824.638 describe una preparación farmacológica para la administración oral de insulina que comprende una emulsión hidrofóbica estable que comprende (i) una fase continua de un material hidrofóbico seleccionado del grupo que consiste en un ácido carboxíllco de cadena larga o éster o alcohol del mismo dispersado en una fase acuosa o (¡i) que tiene una fase discontinua hidrofílica dispersada en una fase hidrofóbica de un ácido carboxílico de cadena larga o éster del mismo. La emulsión con insulina se incorpora en un portador farmacéutico adecuado para la administración oral.

[7] Sin embargo, existe la necesidad en la técnica de proporciona formulaciones mejoradas activas por vía oral que tengan una mejor biodisponibilidad y una mayor eficacia que las soluciones acuosas actuales del G-2MePE.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[8] En un aspecto, la presente invención proporciona métodos de preparación de formulaciones orales de G- 2MePE como cápsulas, emulsiones y cristales líquidos que tienen una biodisponibilidad y eficacia oral mejoradas. Algunas formulaciones incluyen micropartículas, nanopartículas y/o potenciadores de la permeación. Otros aspectos de la presente invención proporcionan métodos de uso de formulaciones orales de G-2MePE para tratar afecciones neurodegenerativas. Las formulaciones en microemulsión y micropartículas de G-2MePE pueden proporcionar efectos neuroprotectores sustancialmente mejorados a los de las soluciones acuosas, y pueden conferir propiedades farmacocinéticas deseadas a las preparaciones de G-2MePE, mejorando así la eficacia terapéutica y la duración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[9] La presente invención se describe con referencia a realizaciones específicas de la misma. A partir de las figuras se pueden apreciar otras características de las realizaciones de la invención, en las que:

La figura 1 representa un gráfico de la estabilidad de GPE y G-2MePE (G-2MePE) en presencia de una monocapa de células Caco-2.

La figura 2 representa un gráfico del efecto del pH sobre la estabilidad del G-2MePE en presencia de células Caco-

2.

La figura 3 representa un gráfico del efecto de inhibidores de enzima en la degradación de GPE por células Caco-2. La figura 4 representa un gráfico de los efectos de potenciadores de permeación sobre el transporte de fluoresceína sódica a través de cultivos de células Caco-2.

La figura 5 representa un gráfico de los efectos de potenciadores de permeación sobre la resistencia eléctrica

transepitelial (TEER) de cultivos de células Caco-2.

La figura 6 representa un gráfico de la captación de G-2MePE por células Caco-2.

La figura 7 muestra un gráfico de los efectos de potenciadores de permeación sobre el transporte de G-2MePE a través de cultivos de células Caco-2.

La figura 8 representa un gráfico de la unión a proteína de GPE in vitro por la albúmina.

La figura 9 representa un gráfico de la unión a proteína de G-2MePE in vitro por la albúmina.

La figura 1A representa un gráfico de la liberación de fluoresceína sódica de micropartículas en el medio a pH 1.

La figura 1B representa un gráfico de la liberación de fluoresceína sódica de micropartículas en el medio a pH 7.

La figura 11 representa un gráfico de un diagrama pseudo-terciario de microemulsiones que contienen G-2MePE.

La figura 12A representa una fotomicrografía de una micrografía electrónica de transmisión de fractura por congelación de nanocápsulas de la presente invención.

La figura 12B representa un diagrama esquemático que muestra fármaco atrapado en una nanocápsula.

La figura 13 representa un gráfico de perfiles de fármaco liberado de diferentes formulaciones de G-2MePE.

La figura 14 representa un gráfico de la farmacocinética después del tratamiento oral en plasma de rata de varias formulaciones que contienen G-2MePE.

La figura 15A representa un gráfico de los efectos de una microemulsión que contiene G-2MePE sobre el tamaño del infarto cuando se administra por vía oral a las 2 y 4 horas después de la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) en ratas. La dosis total de G-2MePE fue de 8 mg/kg. Vehículo (n = 12); G-2MePE (n = 11). La diferencia entre los animales tratados con vehículo y tratados con G-2MePE fue estadísticamente significativa, evaluada mediante la prueba t de Student no apareada, p<,1.

La figura 15B representa un gráfico de los efectos de una microemulsión que contiene G-2MePE sobre el cambio de peso corporal después de la oclusión de la arteria cerebral media. El G-2MePE se administró por vía oral 2 y 4 horas después de la MCAO. La dosis total fue de 8 mg/kg. Vehículo (n = 12); G-2MePE (n = 11). Los animales tratados con G-2MePE perdieron menos peso que los animales de control tratados con vehículo. P = ,35 mediante la prueba t de Student no apareada.

La figura 16A representa un gráfico de los efectos de microemulsiones que contienen diferentes dosis de G-2MePE sobre el tamaño del infarto cuando se administra por vía oral 3 horas después de la MCAO. Los datos fueron analizados mediante ANOVA de una vía con la prueba post-hoc de Dunnett. Los datos se presentan como la media + SEM. Vehículo (n = 9), 15 mg/kg (n = 8), 3 mg/kg (n = 8), 6 mg/kg (n = 7). *, p <,5; **, p < ,1; ***, p < ,1. La figura 16B representa un gráfico de los efectos de microemulsiones que contienen diferentes dosis de G-2MePE sobre el cambio de peso corporal cuando se administra por vía oral 3 horas después de la MCAO. Los datos fueron analizados mediante ANOVA de una vía con la prueba post-hoc de Dunnett. Los datos se presentan como la media + SEM. Vehículo (n = 8), 15 mg/kg (n = 7), 3 mg/kg (n = 7), 6 mg/kg (n = 7).*, p <,5; **, p < ,41; ***, p < ,1.

La figura 17A representa un gráfico de los efectos de la administración oral de soluciones acuosas de G-2MePE o el tratamiento con vehículo en el área de infarto (en mm2) después de la Inyección de endotellna-1 (ET-1) para producir la MCAO. Tres horas después de la inyección de Et-1, se administraron G-2MePE (6 mg/kg) (n = 11) o vehículo (agua milliQ) (n = 13) por vía oral a ratas. Los datos se presentan como la media + SEM y la significación se estableció a p <,5.

La figura 17B representa un gráfico de los efectos de la administración oral de soluciones acuosas de G-2MePE o el tratamiento con vehículo sobre el cambio en el peso después de la MCAO Inducida por Et-1 en ratas.

La figura 18 representa un gráfico de los efectos de soluciones acuosas administradas... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, que comprende: una emulsión de agua en aceite que tiene:

una fase hidrofóbica continua que incluye al menos un aceite, al menos un tensoactivo; y

una fase hldrofílica acuosa discontinua que contiene glicil-2 metilprolil glutamato (G-2MePE).

2. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicho tensoactivo se selecciona del grupo que consiste en monooleato de polioxietileno (2) sorbitán (Tween 8®), monooleato de sorbitán (Span 8®) y mezclas de los mismos.

3. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende además un potenciador de la permeabilidad seleccionado del grupo que consiste en caprato de sodio y taurocolato de sodio.

4. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha composición es una microemulsión.

5. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha composición es una emulsión gruesa.

6. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha composición es un cristal líquido.

7. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además una micropartícula o una nanopartícula, comprendiendo dicha micropartícula o dicha nanopartícula G-2MePE rodeado por un recubrimiento.

8. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además un inhibidor enzimático.

9. Composición farmacéutica, que comprende:

una formulación que contiene uno o más composiciones de la reivindicación 4 o la reivindicación 6 en combinación con una composición de la reivindicación 5.

1. Composición oral para el tratamiento de un trastorno neurológico, que comprende: una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y

un agente neuroprotector adicional.

11. Utilización de cualquier composición, según las reivindicaciones 1 a 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico.

12. Utilización, según la reivindicación 11, en la que dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en lesión cerebral traumática, apoplejía, hipoxia/isquemia, cirugía de bypass en arteria cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

13. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para utilizar en el tratamiento de un trastorno neurológico.

14. Composición, según la reivindicación 13, en la que dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en lesión cerebral traumática, apoplejía, hipoxia/isquemia, cirugía de bypass en arteria cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.