Formulaciones oftalmológicas.

Una formulación acuosa germicida, adecuada para ser usada en el ojo,

que tiene un pH de 4,0 a 6,5 y que comprende 4,0 a 7,5% p/p de povidona yodada y un agente que incrementa la viscosidad, en donde la formulación está tamponada con una concentración de solución tampón de 25 mM a 75 mM.

Formulaciones oftalmológicas Antecedentes Esta invención se refiere a formulaciones de povidona yodada envasadas para uso oftálmico.

Las preparaciones de povidona yodada (polivinilpirrolidona yodada o PVP-I) están clínicamente indicadas en la prevención y el tratamiento de infecciones superficiales, desinfección pre-y postoperatoria, tratamiento de heridas, lavado de personal de salas de hospital y preparación preoperatoria de la piel del paciente. Productos comerciales tales como Betadine® y Videne® contienen 10% de PVP-I, en donde la propia PVP-I usada contiene 10% de yodo. Ninguna de estas formulaciones comerciales están recomendadas o son apropiadas para ser usadas en el ojo, si bien ambas se han utilizado en el ojo como diluciones extemporáneas al 50/50 con agua o solución salina. Adicionalmente, en algunos países está disponible una preparación al 5% p/v de Betadine para usos oftálmicos. Las formulaciones comercializadas como soluciones al 10% requieren ser diluidas antes del uso, a menudo a cargo del personal de enfermería. Se trata de un procedimiento incómodo y puede dar lugar a errores y posible contaminación durante el proceso de dilución después de la fabricación inicial. En particular, si las soluciones están excesivamente diluidas la concentración de yodo disponible puede ser menor que la cantidad necesaria para desarrollar una acción germicida eficaz, en tanto que una dilución insuficiente puede tener como consecuencia problemas de intolerabilidad.

Ha habido notificaciones de reacciones adversas (Ghosh et al., Anaesthesia, 2006, 61, páginas 1116-1129) con el uso oftálmico de cada una de estas formulaciones comerciales al 10%, por ejemplo, una intensa sensación de ardor. Estas reacciones se han atribuido a los excipientes de la formulación, en particular tensioactivos o pH muy ácido.

La eficacia de estas formulaciones para reducir y/o eliminar colonias bacterianas, organismos fúngicos y otros organismos infecciosos hallados habitualmente en o alrededor de la superficie ocular (córnea, conjuntiva y fórnices palpebrales) y la región periocular (pestañas, cejas y región superior de la mejilla) está directamente relacionada con la cantidad de yodo disponible para ejercer efectos antimicrobianos. Una solución de PVP-I al 5% tiene aproximadamente 0, 5% de yodo disponible, que es suficiente para reducir las colonias bacterianas en 91% y el número de especies en 50% (Isenberg et al., Community Eye Health, 2003, 16, páginas 30-31) . Además, se ha encontrado que PVP-I al 5% es más eficaz que al 1% (Ferguson et al., British Journal of Ophthalmology, 2003, 86, páginas 163-167) . Por lo tanto, cabe esperar que las formulaciones capaces de mantener la reserva de yodo disponible durante su vida útil conserven su eficacia durante este periodo.

La descripción de la Patente de EE.UU. Nº 5849291 hace referencia a un microbicida de yodo generado enzimáticamente para la inactivación de organismos patógenos, que actúan como contaminantes de o sobre materiales biológicos sensibles tales como el ojo humano.

La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 2007/106381 se refiere a una composición oftálmica tópica, formada por povidona yodada al 0, 01% a 10%, combinada con un medicamento antiinflamatorio esteroide o no esteroide.

La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 2009/097123 se refiere a un dispositivo para la preparación en el sitio de una composición farmacéutica que comprende povidona yodada y un antiinflamatorio esteroide o no esteroide, de utilidad en el tratamiento de infecciones virales agudas de los párpados y superficies oculares del ser humano y otros mamíferos.

La Patente de EE.UU. Nº 5232692 se refiere a una composición que comprende una solución acuosa de povidona yodada a una concentración de 5% a 0, 1% para la profilaxis oftálmica del recién nacido.

La Patente de EE.UU. Nº 4364929 se refiere a un gel coloidal lubricante y germicida que comprende 0, 05 a 2% de yodo y un coloide formador de gel. No se contempla el uso oftálmico del gel.

La Patente de EE.UU. Nº 4954351 se refiere a una preparación farmacéutica de yodóforo que tiene una eficacia microbicida previsible y una duración de acción prolongada, que comprende PVP-I, yodo libre, una fuente de iones de yodo y una fuente de iones yodato, en donde la preparación tiene una proporción de yodo disponible (titulable) a yodo de entre 2:1 y 10:1, un pH entre 5 y 6, y una concentración de yodo libre de entre 2 y 20 ppm, en la que la cantidad del ion yodato en la preparación es suficiente para mantener la concentración de yodo libre entre 2 y 20 ppm durante al menos 12 meses a 20ºC.

La Patente de EE.UU. Nº 5709851 se refiere a una composición farmacéutica estable con poder de irritación reducido, en la que la composición comprende una solución acuosa de yodo elemental y al menos una sustancia orgánica que reacciona con el yodo, y de esta forma la pérdida de yodo está controlada debido a la provisión de una fuente de iones yodato en cantidad suficiente para proporcionar de 0, 01% a 0, 04% en peso de iones yodato, preferiblemente 0, 02% a 0, 03% en peso de iones yodato.

La Patente de EE.UU. Nº 5643608 se refiere a composiciones acuosas, germicidas y estables de yodo/yoduro/yodato que contienen cantidades relativamente elevadas de yodo libre y que conservan también de forma sustancial las cantidades iniciales de yodo disponible y libre durante un periodo de almacenamiento de al menos aproximadamente tres meses. Las composiciones de la invención contienen desde aproximadamente 0, 01 a 1, 4% en peso de yodo disponible, desde aproximadamente 10 a 125 ppm de yodo libre, desde aproximadamente 0, 005 a 0, 5% en peso de ion yodato, desde aproximadamente 0, 1 a 15% en peso de agente complejante de yodo, desde aproximadamente 0, 004 a 0, 5% en peso de ion yoduro, y tienen un pH desde aproximadamente 2, 0 a 4, 5.

La Patente de EE.UU. Nº 5178853 se refiere a una preparación oftálmica que comprende una solución de povidona yodada que contiene 0, 01 a 0, 1% de yodo disponible en un acondicionamiento primario estéril, que consiste en un envase de vidrio tipo I o de tereftalato de polietileno, con un cuentagotas de caucho de bromobutilo recubierto con polipropileno, polietileno y/o polifluoroetileno. Dicha preparación presenta una vida útil optimizada. La solución de povidona yodada se prepara a partir de povidona con un valor K mayor que 30 y, de forma especialmente preferida, de aproximadamente 90.

La Patente de EE.UU. Nº 4976969 describe una solución oftálmica que comprende 0, 1 a 0, 9% en volumen de povidona yodada en asociación con un vehículo oftálmico adecuado, seleccionado del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y alcohol polivinílico. La solución es útil para tratar diversos trastornos oftálmicos tales como conjuntivitis folicular y conjuntivitis papilar gigante, resultante de la reacción a lentes de contacto, cosméticos y alergias, entre otras. Es útil también en el tratamiento de la sequedad ocular resultante de la etapa postmenopáusica y de la enfermedad de Sjögren.

La Patente de EE.UU. Nº 5126127 describe soluciones de povidona yodada estables según las normas de la U.S.P. (siglas en inglés de Farmacopea de EE.UU.) y un método para su preparación. La solución de povidona yodada incluye una cantidad de yodo disponible que es eficaz desde el punto vista microbicida, y un agente alcalinizante en una cantidad eficaz para mantener la estabilidad de la solución de acuerdo con las regulaciones de la U.S.P. cuando dicha solución se conserva en un envase de vidrio sin estar tamponada. En realizaciones preferidas, la solución de yodóforo es una solución microbicida de povidona yodada para uso oftálmico.

La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 2004/064804 hace referencia a preparaciones oftalmológicas novedosas, basadas en povidona yodada, que incluyen también un agente de viscosidad. Sin embargo, no se ofrece información sobre el modo de preparar la formulación para garantizar la estabilidad del producto durante un almacenamiento prolongado. Es importante que los productos sean eficaces incluso después de un almacenamiento de 1 a 2 años, por lo que los productos deben poder demostrar que son estables durante este periodo.

Existe la necesidad de formulaciones de povidona yodada para uso oftálmico mejoradas y listas para el uso, envasadas de forma que su administración sea sencilla.

Breve descripción de la invención Según la invención, los presentes inventores ofrecen una formulación acuosa germicida, apropiada para ser usada en el ojo, que tiene un pH de 4, 0 a 6, 5 y que comprende 4, 0 a 7, 5% p/p de povidona yodada y un agente que incrementa la viscosidad, en donde la... [Seguir leyendo]

1. Una formulación acuosa germicida, adecuada para ser usada en el ojo, que tiene un pH de 4, 0 a 6, 5 y que comprende 4, 0 a 7, 5% p/p de povidona yodada y un agente que incrementa la viscosidad, en donde la formulación está tamponada con una concentración de solución tampón de 25 mM a 75 mM.

2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que de manera independiente o en cualquier combinación:

el contenido de povidona yodada es de 4, 0 a 6, 0% p/p; y/o la formulación tiene un pH de entre 4, 0 y 6, 0, por ejemplo, entre 5, 0 y 6, 0; y/o la formulación contiene un agente que incrementa la viscosidad, presente en una concentración de 0, 05% a 0, 5% p/p, por ejemplo, de 0, 3% a 0, 4% p/p.

3. Una formulación según las reivindicaciones 1 o 2, en la que el agente que incrementa la viscosidad es un compuesto polímero seleccionado de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbómeros, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y alcohol polivinílico.

4. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la solución tampón es un tampón de cítrico / citrato, o un tampón de cítrico / fosfato, o un tampón fosfato.

5. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido de yodo disponible está dentro del intervalo de 0, 43 a 0, 66% p/v.

6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es isotónica o hipotónica con respecto al ojo.

7. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el contenido de yodo disponible se mantiene dentro de +/-20% de su valor original cuando la formulación se almacena durante 26 semana a temperatura ambiente.

8. Una formulación según la reivindicación 7, en la que el contenido de yodo disponible se mantiene dentro de +/10% de su valor original cuando la formulación se almacena durante 26 semanas a temperatura ambiente.

9. Método para preparar una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el agente que incrementa la viscosidad es un carbómero, que comprende agregar una solución de povidona yodada a una solucióndel carbómero y los restantes componentes de la formulación.

10. Un envase estéril de dosis única, que comprende una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Un envase de dosis única según la reivindicación 10, que es una ampolla fabricada de tereftalato de polietileno, polipropileno o polietileno de alta densidad, por ejemplo, una ampolla compresible de polietileno de alta densidad.

12. Un envase de dosis única según las reivindicaciones 10 u 11, que contiene de 2 a 7 ml de la formulación; o que contiene de 7 a 12 ml de la formulación; o que contiene de 25 a 35 ml de la formulación.

13. Un envase estéril de dosis única según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el envase de dosis única se construye de tal manera que el sello de la boquilla dispensadora se puede volver a fijar después de abrirlo para evitar el derramamiento o contaminación.

14. Un envase de dosis única, equipado con un cabezal de nebulización de aerosol y que contiene una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la formulación se puede suministrar como una nebulización de aerosol.

15. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para ser usada por administración tópica en el ojo o los anexos del ojo en el tratamiento de trastornos oculares; o

para ser usada por administración tópica en el ojo o los anexos del ojo en relación con la cirugía ocular (antes, durante o después de la intervención) , u otros procedimientos oculares tales como inyección intravítrea o exploración del ojo; o para usar en la irrigación del ojo antes de una operación o procedimiento ocular; o para usar por administración en forma de gotas oftálmicas como agente contra infecciones; o para usar en el tratamiento de infecciones del tejido ocular.