Formulaciones HRT.

Fórmula farmacéutica que contiene bajas concentraciones de estradiol y acetato de noretindrona (NETA) que comprenden 0,

5 mg de estradiol, opcionalmente como un hidrato del mismo, y 0,1 mg de NETA o la cantidad correspondiente de noretindrona (NET) o una cantidad correspondiente de un éster o una sal de NET

Formulaciones HRT

Campo de esta invención [0001] La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas nuevas que contienen concentraciones sorprendentemente bajas de estrad iol y acetato de noretindrona (de ahora en adelante designado NETA) . Estas formulaciones se deben usar para el tratamiento de terapia de reemplazo hormonal (de ahora en adelante designado HRT) .

Antecedentes de esta invención [0002J Una formulación HRT designada Kliogest® fue comercializada al principio de los ai'ios 80. Cada tableta Kliogest contiene, como ingredientes activos 2 mg de estradiol y 1 mg de NETA.

También, entonces, se sugirió que la dosificación óptima era, al menos para algunos pacientes, la mitad de la dosificación, es decir una tableta con 1 mg de estradiol y 0, 5 mg de NETA. El último producto mencionado ha sido comercializado bajo el nombre Activelle®. La administración diaria es una tableta de Kliogest. La administración tiene lugar durante un periodo temporal largo, normalmente meses o incluso ai'ios.

¡0003] Ejemplos de documentos que definen el estado general de la técnica son las siguientes patentes y solicitudes de patente: US 4, 826, 831 A; WO 02/055086 A2; YUS 20021193358 A.

El objetivo de esta invención es encontrar una formulación de HRT que sea extremadamente satisfactoria 25 para los pacientes.

[0005J El objetivo de esta invención es encontrar una formulación de HRT que de un perfil de sangrado satisfactorio y conveniente.

Resumen de esta invención ¡0006] Ahora, sorprendentemente, se ha descubierto que el objeto puede ser obtenido cuando 0, 5 mg de estradiol y 0, 1 mg de NETA son administrados diariamente.

¡0007] En las formulaciones de esta invención, el estradiol puede estar presente como tal o puede estar presente como la cantidad correspondiente de un hidrato del mismo, por ejemplo, la cantidad correspondiente del hemihidrato (hemihidrato de estradiol) .

{0008J Además, en las formulaciones de esta invención, NETA puede estar presente como tal o puede estar 40 presente como la cantidad correspondiente de noretindrona (de ahora en adelante designada NET) o la cantidad correspondiente de una salo éster de NET.

En una forma de realización preferida, la forma de dosificación unitaria es un granulado, tableta o cápsula con un peso total (que excluye cápsula o recubrimiento) de entre aproximadamente 25 y 125 mg.

[0010J En algunas formas de realización, la formulación comprende:

Hemihidrato de estradiol Acetato de noretisterona a roximadamente O5 m aproximadamente 0, 1 mQ

Monoh idrato de lactosa Almidón de maíz aproximadamente 37 mg a roximadamente 37 m

Hidroxi ro ilcelulosa o hidroxi ro ilmetilcelulosa Talco a roximadamente 3 m aproximadamente O8 mg

Estearato de ma nesio a roximadamente 0, 4 m

{0011J En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un síndrome sensible al progestágeno, que se 50 realizan por administración una cantidad eficaz para tratar el síndrome de una formulación de la invención a un paciente con necesidad de tal tratamiento.

Descripción detallada de la invención 55 10012] La presente invención se refiere a formulaciones de medicaciones que contienen estradiol y NETA. Tales formulaciones pueden, por ejemplo, ser administradas por vía oral, vaginalmente o por vía transdérmica.

Las formulaciones de esta invención se pueden usar análogamente al uso de productos similares tales como Kliogest y Activelle. [0014) Ejemplos de sales farmacéutica mente aceptables incluyen, sin limitación, sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbalo, a-cetoglutarato, y a-glicerofosfato. Sales inorgánicas adecuadas también se pueden formar, las cuales incluyen, sin limitación, hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato, y sales de carbonato.

[0015J En la práctica de la presente invención, una formulación con estradiol y NETA se prepara poniendo en contacto estradiol y NETA con un ligante celulósico. El ligante puede contener, sin limitación, una o varias metilcelulosas, carboximetilcelulosas sódicas (Tylose™) , etilcelulosas (EthoceI™) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., LId.) e hidroxipropilcelulosas (KluceI™) . Para las formulaciones de tableta, los ligantes imparten cohesión suficiente a los polvos para permitir un tratamiento normal como el encolado, la lubricación, la compresión, el recubrimiento pelicular y el embalaje, pero todavía permiten a la tableta desintegrarse y a la formulación disolverse después de la ingestión. En la presente invención, los ligantes celulósicos también imparten estabilidad mejorada y/o valorización a la sustancia activa de progestágeno. Típicamente, las formulaciones de la invención comprenden uno o varios ligantes celulósicos en la gama de aproximadamente 0, 5 % a aproximadamente 25 %, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0, 75 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 1, 5 % a aproximadamente 10 % del peso total de la forma de dosificación unitaria .

En una forma de realización de la invención, el ligante es KlucelTU y la forma de dosificación unitaria es una tableta que contiene 0, 1 mg de NETA y 3, 2 mg de Klucel"TM (peso de tableta total = 80-85 mg) .

(0017) las formulaciones de la invención pueden opcionalmente comprender uno o varios diluyentes. Diluyentes adecuados incluyen, sin limitación, bien individualmente o en combinación, lactosa USP; lactosa USP, anhidro; lactosa USP, atomizada; almidón USP; almidón directamente comprimible; manitol USP; sorbitol; monohidrato de dextrosa; celulosa microcristalina NF; dihidrato de fosfato cálcico dibásico NF; diluyentes a base de sacarosa; azúcar de confitería; monohidrato de sulfato de calcio monobásico; dihidrato de sulfato de calcio NF; trihidralo de lactato de calcio granuloso NF; dextralos NF (p. ej., Emdex"TU) ; Celutab TM ; dextrosa (p. ej., Cerelose TM) ; inositol; sólidos de cereal hidrolizado tal como Maltrons'"" y Mor-Rex'""; amilosa; Rexcel"TM; carbonato cálcico; glicina; bentonita; y similar. Las formulaciones típicamente comprenden uno o varios diluyentes en la gama de aproximadamente 5 % a aproximadamente 99 %, preferiblemente de aproximadamente 25 % a aproximadamente 90 %, Y más preferiblemente de aproximadamente 40 % a aproximadamente 80 % del peso total de la formulación.

Las formulaciones de la invención pueden opcionalmente comprender uno o varios desintegrantes, particularmente para formulaciones de tableta. Los desintegrantes adecuados incluyen, sin limitación, bien individualmente o en combinación, almidones; glicolato de almidón de sodio; arcillas (como Veegum™HV) ; alginatos; almidones de malz pregelatinizado (como National"TM 1551 y National™ 1550) ; y gomas (como agar, guar, semilla de algarroba, Karaya ™, pectina y tragacanto) Los desintegrantes se pueden adicionar en cualquier paso adecuado durante la preparación de la fórmula farmacéutica, particularmente antes de la granulación o durante el paso de lubricación antes de la compresión. Preferiblemente, las presentes formulaciones farmacéuticas comprenden uno o varios desintegrantes en la gama de aproximadamente 5 % a aproximadamente 99 %, preferiblemente de aproximadamente 25 % a aproximadamente 90 %, Y más preferiblemente de aproximadamente 40 % a aproximadamente 80 % del peso total de la formulación.

(0019) l as formulaciones de la invención opcionalmente comprenden uno o varios lubricantes y{o deslizantes como material portador. Los lubricantes adecuados y/o deslizantes incluyen, sin limitación, bien individualmente o en combinación, tales lubricantes y{o deslizantes como gliceril behenato (Compritol'"" 888) ; estearatos metálicos (p. ej., magnesio, calcio y estearatos de sodio) ; ácido esteárico; aceites vegetales hidrogenados (p. ej., Sterotex™) ; talco; ceras; Stearowet™; ácido bórico; benzoato sódico y acetato sódico; cloruro sódico; Dl-Leucina; glicoles de polietileno (p. ej., Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000) ; oleato de sodio; benzoato sódico; acetato sódico; laurll sulfato de sodio; estearil fumarato sódico (Pruv.TM.) ; y lauril sulfato de magnesio. Las presentes formulaciones farmacéuticas comprenden uno o varios lubricantes de alrededor de 0, 1 % a aproximadamente 10 %, preferiblemente de aproximadamente 0, 2 % a aproximadamente 8 %, Y más preferiblemente de aproximadamente 0, 25% a aproximadamente 5 % del peso total de la formulación. El estearato de magnesio es un lubricante preferido usado... [Seguir leyendo]

REIVI NDICACIONES

1. Fórmula farmacéutica que contiene bajas concentraciones de estradiol y acetato de noretindrona (NETA) que comprenden 0, 5 mg de estradiol, opcionalmente como un hidrato del mismo, y 0, 1 mg de NETA o la cantidad correspondiente de noretindrona (NET) o una cantidad correspondiente de un éster o una sal de NET.

2. Formulación según la reivindicación precedente, donde el contenido de NETA es de 0, 1 mg.

3. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuya formulaciÓn debe ser administrada diariamente.

4. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es una tableta, píldora, cápsula blanda o dura, gragea, sello para medicamentos, polvo dispensable, gránulo, microesfera, granulado, suspensión o elixir, preferiblemente una tableta, píldora, cápsula blanda o dura.

5. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una pérdida de masa pfp de no más del 15 %, preferiblemente de no más del 10 %, cuando se evalúa según European Pharmacopoeia 48 edición 2002, artículo 2.2.32, prueba C.

6. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que por el método descrito en European Pharmacopoeia 4' edición 2002, artículo 2.9.1 , prueba A, se desintegra en 2 horas, preferiblemente en 1 hora, más preferentemente en 30 minutos, de la forma más preferida en 15 minutos.

7. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con un ligante celulósico seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, elilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

8. Formulación según la reivindicación precedente, donde dicho ligante celulósico es seleccionado del grupo formado por Tylose '"", Ethocel'"" y Klucel'"".

9. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el contenido de ligante celulósico está en la gama del 2 al10 % pfp en relación a la formulación total.

10. Formulación según la reivindicación precedente, donde dicho ligante celulósico es la hidroxipropilcelulosa.

11. Formulación según la reivindicación precedente, donde dicha hidroxipropilcelulosa es Klucel'"".

12. Formulación según la reivindicación precedente, donde el estradiol está presente como un hidrato, preferiblemente un hemihidrato.

13. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene lactosa en una cantidad en la gama de 30 a 45 mg, opcionalmente como monohidrato de lactosa.

14. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene almidón de maíz en una cantidad en la gama de 30 a 45 mg.

15. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene hidroxipropilcelulosa en una cantidad en la gama de 2 a 10 mg.

16. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene talco en una cantidad en la gama de 0, 5 a 2 mg.

17. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene estearato de magnesio en una cantidad en la gama de 0, 1 a 1 mg.

18. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa como revestidor de película en una cantidad en la gama de 0, 5 a 3 mg.

19. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene triacatato de glicerol en una cantidad en la gama de 0, 05 a 0, 2 mg.

20. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye una cantidad en la gama de 2, 5 a 4 mg de un ligante celulósico, donde dicho ligante celulósico es seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, elilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

21. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 40 mg de monohidrato de

lactosa, 40 mg de almidón de maíz, 3 mg de hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, 0, 8 mg de taloo y 0, 4 mg de estearato de magnesio.

22. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un recubrimiento 5 celulósico.

23. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho recubrimiento celulósioo es hidroxipropilmetilcelulosa.

24. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho recubrimiento está presente en una cantidad en la gama de 0, 5 a 5 % p/p en relación a la formulación total.

25. Formulación según la reivindicación precedente, donde dicho recubrimiento está presente en una cantidad en la gama de 2 a 4% p/p en relación a la formulación total.

26. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho recubrimiento está presente en una cantidad en la gama de 2, 5 a 3, 5 % pfp en relación a la formulación total.

27. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad total de dicho 20 recubrimiento esté en la gama de 2 a 3 mg por dosis unitaria.

28. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para tratar un síndrome sensible al progestágeno.