Formulaciones farmacéuticas sólidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparación.

Una composición farmacéutica de dosis fija oral sólida estable en forma de un comprimido que comprende Ramipril,

besilato de amlodipino y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde ramipril en forma de gránulos recubiertos se embebe en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipino, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en diluyente, desintegrante, antiadherente, aglutinante, lubricante y mezclas de los mismos y en donde el PH de la mezcla de excipientes, después de dispersión en 50 ml de agua purificada, es de 6,1 a 6,3 preferiblemente 6,2.

Formulaciones farmacéuticas sólidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparación CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas estables sólidas que comprenden ramipril, besilato de amlodipino y excipientes farmacéuticamente aceptables, a su preparación y a su aplicación terapéutica. Esto significa que en esta composición, los dos ingredientes activos están juntos en una forma de dosificación única.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.

El amlodipino es un bloqueante del canal de calcio desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas tal como se describe en las patentes de EE.UU. 4.572.99 y 4.879.33. Su nombre químico es 3-etil-5-metil-(+-)-2-[(2-aminoetoxi) metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metilpiridin-3,5-dicarboxilato.

El amlodipino se comercializa como la sal de monobencenosulfonato, besilato de amlodipino con el nombre comercial Norvasc® o Istin ®. Está disponible en forma de comprimidos orales en presentaciones de 2,5 mg, 5 mg y 1 mg. Los ingredientes inactivos en los comprimidos de Norvasc® incluyen celulosa microcristalina, fosfato dicálcico dibásico anhidro, glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio.

El besilato de amlodipino es ligeramente soluble en agua y tiene una biodisponibilidad absoluta de 64-9%.

El ramipril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), y sus sales fisiológicamente aceptables se describen en la patente de EE.UU. No.5.61.722. Químicamente, se designa como éster 1-etílico del ácido (2S,3aS,6aS)-1{-(S)-N-([(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil}octahidro-ciclopentapirrol-2-carboxílico y se usa para el tratamiento de la hipertensión, fallo cardiaco y nefropatía. El ramipril es susceptible de degradarse por hidrólisis a diácido de ramipril [ácido (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]amino]propanoil]octahidrociclopenta [b]pirrol-2-carboxílico ("Impureza E"). Este es un metabolito activo de ramipril y por lo tanto puede no requerir necesariamente control en la formulación. También es susceptible a ciclación a dicetopiperazina de ramipril [(2S)-2- [(3S,5aS,8aS,9aS)-3-metil-1,4-dioxodecahidro-2H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-4-fenilbutanoato de etilo ("Impureza D"). Estas impurezas están definidas en la Farmacopea Europea.

Siempre es deseable combinar múltiples ingredientes activos en una única composición farmacéutica. La inclusión de múltiples ingredientes en una composición única generalmente reduce costes y proporciona la comodidad de consumir una medicación única en vez de medicaciones múltiples para tratar síntomas individuales. La ventaja inherente de la terapia de combinación de dosis fija reside en su observancia en aumento debido a que se requieren pocas pastillas. El tratamiento terapéutico se simplifica y hay un mayor potencial de resultados mejorados.

Sin embargo, una combinación de ingredientes activos no está exenta de inconvenientes y desafíos a los que hacer frente en el desarrollo de la formulación.

Algunas propiedades físicas de los fármacos y específicamente la fotoestabilidad y la estabilidad química, suponen un gran desafío en el desarrollo de formulaciones adecuadas para preparar un comprimido con niveles reducidos de impurezas totales en estabilidad a largo plazo.

El amlodipino es, por ejemplo, con densidades aparentes relativamente bajas. Los ingredientes activos presentan flujo deficiente y solubilidad acuosa baja, pueden además contribuir a problemas en la formación de comprimidos o de uniformidad de las unidades de dosificación. Es también un material pegajoso y altamente cohesivo. El besilato de amlodipino es débilmente básico en la naturaleza y con tendencia a la degradación en condiciones de humedad y bajo la exposición a la luz. El principal degradante bajo la exposición a la luz es la Impureza D que es un foto degradante y se forma en condiciones oxidativas. La formación del foto-degradante es mayor cuando el pH del microambiente disminuye.

El ramipril tiene algunas características de flujo indeseables, por ejemplo es pegajoso y se puede adherir a superficies tales como las caras de la perforadora y moldes del comprimido, causando problemas en la formación del comprimido, especialmente en las prensas de comprimidos de alta velocidad. El ramipril es débilmente ácido en la naturaleza y es muy sensible a la degradación en condiciones alcalinas, oxidativas y cuando hay presente humedad. La degradación del ramipril se cree que se produce principalmente mediante dos rutas: (a) hidrólisis a ramipril-diácido; y (b) ciclación o condensación a ramipril-dicetopiperazina (ramipril-DKP), que se forma más cuando el pH del microambiente aumenta. Además, la estabilidad de una composición podría verse comprometida debido a la incompatibilidad de un ingrediente activo con un excipiente esencial o incluso entre un mismo segundo ingrediente activo.

Además, la estabilidad de una composición podría verse afectada debido a la incompatibilidad de los ingredientes activos con uno o más excipientes esenciales.

En el documento US 28/96863, se ha encontrado que se puede preparar una composición estable de una combinación de amlodipino y un inhibidor ACE tal como Ramipril usando agentes basificantes sin necesidad de separación física de los dos ingredientes activos y sin comprometer la estabilidad.

Así, hay una necesidad de una nueva forma de dosificación sólida estable que comprenda la combinación específica de Ramipril y besilato de Amlodipino.

También hay una necesidad de formular una combinación de dosis fija estabilizada simplificada de Ramipril y Amlodipino que pueda tener una mejor viabilidad de fabricación a escala industrial y al mismo tiempo también presentar mejor estabilidad que el producto individual específicamente con respecto a la Dicetopiperazina de Ramipril (DKP) y la impureza D del Amlodipino.

Además de la estabilidad, cuando se formula una combinación sólida de dosis fija, el objetivo es proporcionar una forma de dosificación de combinación conveniente para el paciente de ingredientes activos que sea bioequivalente a la combinación libre correspondiente de los mismos ingredientes activos.

Tal como se usa en la presente memoria, "combinación de dosis fija o FDC" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos presentada en una unidad de dosificación única tal como un comprimido o una forma de dosificación oral

Además de como se usa en la presente memoria, "combinación libre" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos dosificados simultáneamente pero como dos unidades de dosificación.

Como resultado de estas propiedades biofarmacéuticas complejas, se ha convertido en un desafío el desarrollo de una forma de dosificación de combinación fija de Ramipril y besilato de Amlodipino que sea equivalente a una de sus combinaciones libres.

De acuerdo con esto, sería deseable una formulación sólida de dosificación de combinación fija de Ramipril y besilato de Amlodipino que sea estable y bioequivalente a la combinación libre correspondiente.

Las composiciones farmacéuticas de tal combinación de Amlodipino y Ramipril son difíciles de preparar debido a la incompatibilidad de los ingredientes activos.

El ramipril puede mostrar más problemas relacionados con la estabilidad durante la formulación que el Amlodipino. El ramipril muestra tendencia a ser inestable en formulaciones farmacéuticas, siendo los factores de determinan la estabilidad de las formulaciones con ramipril el pH de la formulación que depende de los excipientes usados, el procedimiento de fabricación y almacenamiento; temperatura elevada, humedad y compresión.

Otro reto que afrontar es la homogeneidad del Amlodipino en una mezcla lubricada, ya que el contenido de Amlodipino en el peso total del comprimido debería ser muy bajo en comparación con la elevada cantidad de Ramipril.

El objeto de la presente invención es superar al menos parcialmente los inconvenientes anteriormente mencionados que son básicamente 1) Fabricar una formulación simplificada físicamente no separable 2) proporcionar una formulación mejorada específicamente sin ningún agente basificante para alcanzar la estabilidad del producto.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

El objeto de la invención está relacionado con una composición farmacéutica de dosis fija oral sólida estable en forma de un comprimido que comprende Ramipril, besilato de amlodipino y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde ramipril en forma de gránulos recubiertos se embebe en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipino, en donde los excipientes... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica de dosis fija oral sólida estable en forma de un comprimido que comprende Ramipril, besilato de amlodipino y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde ramipril en forma de gránulos recubiertos se embebe en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipino, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en diluyente, desintegrante, antiadherente, aglutinante, lubricante y mezclas de los mismos y en donde el PH de la mezcla de excipientes, después de dispersión en 5 mi de agua purificada, es de 6,1 a 6,3 preferiblemente 6,2.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde el comprimido además se envasa en un en un paquete de blister dúplex.

3. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en donde Ramipril representa entre 2,% y aproximadamente 2% en peso de la composición total, preferiblemente 2,5% o 1% en peso de la composición total.

4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el besilato de amlodipino representa entre 5% y 1% en peso de la composición total y preferiblemente 7,%.

5. La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde la cantidad de ramipril está comprendida entre 2,5mg y 1mg del peso total del comprimido, preferiblemente 2,5mg o 1mg.

6. La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde la cantidad de besilato de amlodipino está comprendida entre 5mg y lOmg del peso total del comprimido, preferiblemente 7mg.

7. La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un comprimido en donde el peso total del comprimido está entre 8mg y 1mg, preferiblemente 1mg.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que tiene menos de 3,19% (p/p) de Ramipril DKP e Impureza D de Amlodipino de menos de ,14% (p/p) después de 6 meses a 4°C & 75% HR.

9. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica oral estable que comprende Ramipril y besilato de amlodipino, en donde el procedimiento comprende las etapas de:

1) granular el Ramipril y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, con una disolución acuosa que contiene un aglutinante para formar gránulos;

2) secar los gránulos;

3) mezclar separadamente el besilato de amlodipino con excipientes farmacéuticamente aceptables;

4) mezclar los gránulos de Ramipril de la etapa ii con la mezcla de besilato de amlodipino de la etapa iii);

5) lubricar la mezcla de la etapa iv); opcionalmente después una etapa de pre-lubricación; y

6) comprimir la mezcla en comprimidos.

en donde el grupo de excipientes farmacéuticamente aceptables usado en las etapas 1) y 3) del proceso se seleccionan del grupo que consiste en diluyente, desintegrante, antiadherente, aglutinante, lubricante y mezclas de los mismo y en donde el pH de la mezcla de excipientes después de dispersión en 5 mi de agua purificada es de 6,1 a 6,3 preferiblemente 6,2.

1. El procedimiento de la reivindicación 9 en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de hidroxil propil metil celulosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina y estearilfumarato de sodio

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 1 que además comprende la etapa de recubrir el comprimido y envasarlo en un paquete blister dúplex adecuado.

12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 que comprende la etapa de

1) añadir Ramipril como gránulos de Hidroxi propil metil celulosa;

1a) Co-tamizar los gránulos de Ramipril con media porción de almidón pregelatinizado;

2) Co-tamizar el Besilato de Amlodipino con media porción de celulosa microcristalina;

3) Mezclar el material de la etapa 3 con los materiales de la etapa 2 & mezclar durante 2 min en un mezclador hasta alcanzar homogeneidad;

3a) Co-tamizar las porciones remanentes de celulosa mlcrocrlstallna & almidón pregelatinlzado a través de una malla # 4;

3b) Mezclar la etapa 4 y 5 durante 15 minutos a 18 RPM en un mezclador adecuado;

4) Lubricar la mezcla de la etapa 6 usando estearilfumarato de sodio;

5) Comprimir la mezcla en comprimidos usando punzones adecuados en una prensa de comprimidos.

13. Uso de Ramipril y besilato de Amlodipino en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión arterial y la prevención de otras enfermedades cardiovasculares tales como el infarto de miocardio, trastornos cerebrovasculares y cardiacos e insuficiencia renal en donde dicho medicamento es una composición sólida estable de dosis fija según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.