Formulaciones de formas de dosificación de neramexano.

Una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende (i) un principio activo que es neramexano o un isómero óptico,

diaestereómero, enantiómero, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) una carga farmacéuticamente aceptable seleccionada de celulosa microcristalina, donde la celulosa microcristalina está presente en un intervalo de aproximadamente un 20 % en peso/peso a aproximadamente un 95 % en peso/peso, y (iii) un disgregante adicional, presentando dicha forma de dosificación proporcionalidad de la dosis, liberando dicho principio activo a una tasa superior al 80 % dentro de aproximadamente los 60 primeros minutos tras la entrada de dicha forma en un entorno de uso, y presentando un Tmáx promedio de 2 a 8 horas con una carga de principio activo de 2,5 a 150 mg, donde dicha forma de dosificación está libre de lactosa y en la que dicha forma de dosificación es un comprimido.

Formulaciones de formas de dosificación de neramexano 5 Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación orales sólidas farmacéuticas de composiciones de compuestos de 1-aminociclohexano que presentan un perfil de liberación inmediata, poseen perfiles de estabilización ventajosos y adicionalmente se disgregan rápidamente en disoluciones acuosas. La invención es

particularmente adecuada para formas de dosificación farmacéuticas sólidas de compuestos de 1-aminociclohexano en las que una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo está disponible en el entorno de uso poco después de la administración. Estas composiciones pueden proporcionarse como comprimidos dispersables para administración como disolución oral acuosa. El principio activo es el neramexano de 1-aminociclohexano o un isómero óptico, diaestereómero, enantiómero, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención

[0002] Los 1-aminociclohexanos, tales como memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano) y neramexano (1- amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano), son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos de afinidad

moderada con una fuerte dependencia del voltaje y rápida cinética de bloqueo/desbloqueo. Por tanto, hay una necesidad existente y continua en la materia de formulaciones orales sólidas de compuestos de 1-aminociclohexano, y más preferentemente HCI de memantina (clorhidrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano) y mesilato de neramexano (mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano).

[0003] Las composiciones o preparaciones de fármaco oral sólido tienen diversos perfiles de liberación tales como un perfil de liberación inmediata como se menciona por las pautas de la FDA ("Prueba de disolución de formas de dosificación orales sólidas de liberación inmediata", publicada 8/1997, Sección IV-A) o un perfil de liberación prolongada como se menciona por las pautas de la FDA ("Formas de dosificación oral de liberación prolongada: Desarrollo, evaluación y aplicación de correlaciones in vitro/in vivo", Agencia Estadounidense del Medicamento, 30 CDER, septiembre de 1997, página 17). En la pauta de la prueba de disolución para los perfiles de liberación inmediata, los materiales que se disuelven al menos el 80 % en los primeros 30 a 60 minutos en disolución se califican como perfiles de liberación inmediata. Por tanto, las formas de dosificación sólidas de liberación inmediata permiten la liberación de la mayoría o de todo el principio activo durante un corto periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y hacen posible la rápida absorción de fármaco. A diferencia, las formas de dosificación orales 35 sólidas de liberación prolongada permiten la liberación del principio activo durante un periodo de tiempo prolongado en un esfuerzo por mantener niveles en plasma terapéuticamente eficaces con respecto a intervalos de tiempo similarmente prolongados, mejorar el cumplimiento de la dosificación y/o modificar otras propiedades farmacocinéticas del principio activo.

[0004] La patente de EE.UU. n° 5.382.601 proporciona formas de dosificación farmacéuticas sólidas que contienen memantina, que presentan un perfil de liberación de dos fases prolongado, siendo una porción del fármaco liberada inmediatamente, seguido de una liberación sostenida del resto. La matriz de esta formulación contiene tanto una sal soluble en agua como una insoluble en agua de caseína, preferentemente caseinato de sodio y calcio. Sin embargo, la caseína tiene un sabor desagradable; está asociada al efecto no deseable de agravar algunos efectos 45 secundarios como se ha desvelado en la patente de EE.UU. n° 6.413.556; y muestra inestabilidad a pH variable. Otra cuestión referente a la caseína es la posibilidad de contaminación por encefalitis espongiforme bovina (EEB) o transmisión de otro agente infeccioso ya que la caseína es un producto de origen animal.

[0005] Un procedimiento general de preparación de antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) de 50 liberación modificada se describió en la patente de EE.UU. n° 6.194.000. Este procedimiento implica preparar un

componente de liberación instantánea y un componente de liberación modificada para llegar a la formulación final. La patente desvela las formulaciones que consisten en perlas encapsuladas previamente recubiertas usando sistemas basados en disolventes orgánicos. Sin embargo, esta patente no desvela específicamente composiciones que contengan memantina o neramexano. La patente tampoco enseña cómo las tasas de liberación afectan al Tmáx 55 (tiempo hasta la máxima concentración en plasma) o que este procedimiento produzca formulaciones proporcionales a la dosis.

[0006] Actualmente, se emplea una pauta de dosificación de memantina de dos veces al día usando comprimidos de liberación inmediata de dosis no proporcional. Después de la administración por vía oral en el hombre, la

memantina se absorbe completamente (biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100 %). El tiempo hasta las concentraciones máximas en plasma (Tmáx) tras la dosis oral de 10 a 40 mg de memantina osciló entre 3 y 7 horas, con concentraciones pico en plasma (CmáX) después de una única dosis de 20 mg oral que oscilaron entre 22 y 46 ng/ml. Los valores de ABC y Cmáx de memantina aumentan proporcionalmente a la dosis durante el intervalo de dosificación de 5 a 40 mg. La semivida de eliminación (Ty2) de memantina es aproximadamente 60-80 horas.

[0007] Existe la necesidad de formulaciones de memantina proporcionales a la dosis que se consigan fácilmente con formulaciones de liberación inmediata. Las ventajas de las formulaciones de dosis proporcional de liberación inmediata incluyen facilidad mejorada de la administración permitiendo aumentos en la dosis sin aumentar el número de comprimidos que necesitan administrarse, y elevada flexibilidad en la administración de fármacos permitiendo

que el fármaco diana se administre bien como múltiples formulaciones de menor concentración o bien como una formulación de mayor concentración. Otra ventaja de las formulaciones de dosis proporcional de fármacos altamente solubles y altamente permeables, particularmente los de memantina y neramexano, es que la biodisponibilidad de múltiples concentraciones, por ejemplo, 10 mg frente a 80 mg, se consideran idénticas y según las pautas, "Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a 10 Biopharmaceutics Classification System", Departamento Estadounidense de Salud y Servicios Humanos, Agencia Estadounidense del Medicamento. La administración de dosis crecientes de fármaco se requiere frecuentemente como parte de una pauta de ajuste ascendente de la dosis a la dosis terapéutica deseada debido a que tales pautas producen tolerabilidad mejorada. En realidad, las actuales pautas para el uso de memantina en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer recomendaron que la memantina se administrara como una dosis inicial de 5 mg/dla y se 15 aumentara a la dosis de 20 mg/día aumentando semanalmente la dosis 5 mg. Las formulaciones de dosis proporcional son especialmente importantes para el tratamiento de enfermedades, tales como dolor neuropático, que requieren ajuste ascendente de la dosis a mayores dosis. Por tanto, la existencia de formulaciones de liberación inmediata de dosis proporcional de diferentes concentraciones de memantina que oscilan de 2,5 mg a 80 mg permitiría la facilidad y conveniencia en la dosificación durante tanto la fase de ajuste ascendente de la dosis como 20 durante el mantenimiento a los mayores niveles de dosis terapéuticas.

Resumen de la invención

[0008] Según la presente invención, ahora se ha encontrado que los 1-aminociclohexanos, tales como 25 neramexano (1-amino-1,3,3,5,5-pentametilc¡clohexano) y sus sales, que incluyen la sal de clorhidrato, bromhidrato,

mesilato, además de otras sales farmacéuticamente aceptadas, pueden formularse en una forma de dosificación de liberación inmediata con biodisponibilidad de dosis proporcional y perfiles de estabilización ventajosos en la que las formas de dosificación se disgregan preferentemente rápidamente.

[0009] La formulación de la presente invención incluye neramexano (1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano), o un isómero óptico, diaestereómero, enantiómero, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un recubrimiento opcionalmente farmacéuticamente aceptable, una carga farmacéuticamente aceptable seleccionada de celulosa microcristalina, en la que la celulosa microcristalina está presente en un intervalo de aproximadamente un 20 % en peso/peso a aproximadamente un 95 %... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende (i) un principio activo que es neramexano o un isómero óptico, diaestereómero, enantiómero, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, (ii) una carga farmacéuticamente aceptable seleccionada de celulosa microcristalina, donde la celulosa microcristalina está presente en un intervalo de aproximadamente un 20 % en peso/peso a aproximadamente un 95 % en peso/peso, y (i¡¡) un disgregante adicional, presentando dicha forma de dosificación proporcionalidad de la dosis, liberando dicho principio activo a una tasa superior al 80 % dentro de aproximadamente los 60 primeros minutos tras la entrada de dicha forma en un entorno de uso, y presentando un Tmáx promedio de 2 a 8 horas con 10 una carga de principio activo de 2,5 a 150 mg, donde dicha forma de dosificación está libre de lactosa y en la que dicha forma de dosificación es un comprimido.

2. Una forma de dosificación según la reivindicación 1 que libera dicho principio activo a una tasa superior al 80 % dentro de los 30 primeros minutos tras la entrada en un entorno de uso, preferentemente a una tasa superior al 80 %

dentro de los 15 primeros minutos tras la entrada en un entorno de uso.

3. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho principio activo es mesilato de neramexano.

4. Una forma de dosificación según la reivindicación 3, donde el mesilato de neramexano está presente en una cantidad de un 2 a un 50 % en peso/peso, preferentemente de un 2 a un 40 % en peso/peso, incluso más preferentemente de un 3 a un 25 % en peso/peso.

5. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además un 25 recubrimiento farmacéuticamente aceptable.

6. Una forma de dosificación según la reivindicación 5, donde el recubrimiento farmacéuticamente aceptable contiene hidroxipropilmetilcelulosa o un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo.

7. Una forma de dosificación según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que el recubrimiento farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de un 2 a un 7 % en peso/peso, preferentemente de un 2 a un 5 % en peso/peso.

8. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además uno o 35 más portadores, excipientes, antiadherentes, cargas, estabilizantes, aglutinantes, colorantes, disgregantes,

deslizantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables.

9. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de un 60 a un 90 % en peso/peso.

10. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene una dureza de 3 a 40 Kp, preferentemente de 4 a 30 Kp.

11. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el lubricante es estearato 45 de magnesio, en la que el estearato de magnesio está preferentemente presente en una cantidad de hasta un 2 %

en peso/peso, incluso más preferentemente de un 0,2 a un 0,5 % en peso/peso.

12. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en demencia de Alzheimer leve, moderada y grave, enfermedad de

Parkinson, demencia por SIDA, dolor neuropático, isquemia cerebral, epilepsia, glaucoma, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, depresión, dlscinesla tardía, malaria, virus de Boma y hepatitis C.

13. Uso de la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en demencia de Alzheimer

leve, moderada y grave, enfermedad de Parkinson, demencia por SIDA, dolor neuropático, isquemia cerebral, epilepsia, glaucoma, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, depresión, dlsclnesia tardía, malaria, virus de Boma y hepatitis C.

14. Un método para la fabricación de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que 60 comprende compresión directa.