Formulación pelicular de liberación sostenida para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico.
Una formulación pelicular de liberación sostenida, para la curación de heridas,
que comprende factor de crecimiento epidérmico; uno o más modificadores de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, goma de gelano, y pululano; uno o más plastificantes seleccionados del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; y uno o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en EDTA y vitamina C,
caracterizada porque
la formulación pelicular de liberación sostenida comprende además quitosano,
en donde el peso molecular del quitosano es de 10 kDa a 150 kDa,
en donde el contenido de quitosano es de 1 a 10% p/p basado en el peso total, y
en donde dicha hidroxipropilmetilcelulosa comprende hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad de 10 a 100 cps e hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad de 1.000 a 100.000 cps.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2006/004401.
Solicitante: Daewoong Co., Ltd.
Nacionalidad solicitante: República de Corea.
Dirección: 223-23, Sangdaewon-dong, Joongwon-gu Sungnam-si, Kyunggi-do 462-120 REPUBLICA DE COREA.
Inventor/es: LEE, SANG KIL, Kim,Sun Hee, LEE,MIN SUK, HONG,JOON PIO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61L27/20 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 27/00 Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14). › Polisacáridos.
PDF original: ES-2453567_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Formulación pelicular de liberación sostenida para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico.
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a una formulación pelicular de liberación sostenida para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico; quitosano según se define en las reivindicaciones; uno o más modificadores de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa según se define en las reivindicaciones, goma de gelano, y pululano; uno o más plastificantes seleccionados del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, poli (alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; y uno o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en EDTA y vitamina C.
TÉCNICA PRECEDENTE
El factor de crecimiento epidérmico es un polipéptido cuyo peso molecular es 6.045, que tiene tres enlaces disulfuro y cincuenta y tres (53) aminoácidos, conocido como urogastrona. Se sabe que el factor tiene actividades tales como promoción de la mitosis y promoción del crecimiento celular en diversas células incluyendo células epidérmicas y células mesenquimales, inhibición de la secreción de ácido gástrico, etc., y de ese modo que es eficaz para tratar heridas cutáneas o corneales, o úlcera gástrica (Carpenter, Experimental Cell Research, 164: 1-10, 1986) .
Sin embargo, el factor de crecimiento epidérmico es demasiado inestable a temperatura ambiente, particularmente en presencia de agua. Y se requiere el período latente de 8 a 12 h a fin de inducir a las células a sintetizar DNA en la zona de la herida. Sin embargo, el período latente del factor de crecimiento epidérmico es aproximadamente 1 h o menos, que es demasiado breve para alcanzar el efecto deseado. Además, el factor de crecimiento epidérmico es difícil de aplicar a heridas de piel externa debido a que el factor es desnaturalizado, descompuesto, condensado y precipitado por una enzima proteolítica existente en la zona de la herida cuando se aplica a la piel, y de ese modo pierde actividad biológica (Manning y cols., Pharmaceutical Res.: 903-917, 1989) .
Para vencer la inestabilidad biológica entre las desventajas anteriores del factor de crecimiento epidérmico y mantener suficientemente el efecto terapéutico, se presentó que se debe mantener uniformemente una concentración eficaz de factor de crecimiento epidérmico en la zona de la herida (Franklin y cols., J. Lab. Clin. Med., 108:103-108, 1986) . Así, se han realizado muchos estudios para desarrollar una formulación de liberación sostenida que pueda proporcionar uniformemente factor de crecimiento epidérmico en la zona de la herida. USP nº 4.944.948 divulga una formulación en forma de gel de factor de crecimiento epidérmico/liposomas que proporciona uniformemente factor de crecimiento epidérmico a la zona de la herida usando fosfolípidos neutros, fosfolípidos cargados negativamente y colesterol. En particular, esta invención proporciona un método para liberar uniformemente factor de crecimiento epidérmico durante 12 h o más, pero el método tiene límites para alcanzar una estabilidad de almacenamiento, y de ese modo es difícil de aplicar en la industria. Por lo tanto, para mostrar un efecto terapéutico suficiente, el factor de crecimiento epidérmico como fármaco debe retener una propiedad de liberación de fármaco uniforme, con mantenimiento de la actividad biológica y la estabilidad fisicoquímica en relación con la pureza y el contenido constantes, bajo un almacenamiento a largo plazo.
Además, EP nº 267015 divulga una película preparada usando factor de crecimiento epidérmico con un polímero celulósico hidrófilo, particularmente con la hidroxipropilmetilcelulosa usada en la presente invención. Sin embargo, la película tiene el problema de que el efecto del factor de crecimiento epidérmico no es suficientemente significativo para la curación de heridas.
EP 0 312 208 A1 divulga una formulación acuosa en forma de gel para la curación de heridas tópicas e incisas, que comprende:
a) una cantidad eficaz para la curación de heridas de un factor de crecimiento polipeptídico que tiene actividad mitogénica o angiogénica en seres humanos; y
b) un polímero farmacéuticamente aceptable soluble en agua o hinchable en agua para proporcionar una viscosidad dentro del intervalo de 1.000 a 12.000.000 cps a temperatura ambiente.
US 6.124.273 A divulga una "composición de materia" que proporciona una liberación sostenida de proteínas, comprendiendo dicha composición un hidrogel de N, O-carboximetilquitosano covalentemente reticulado que tiene una proteína que se va a aportar incorporada en el mismo en una concentración suficiente para proporcionar dicha liberación sostenida.
WO 01/62276 A1 divulga una composición estable que comprende un factor de crecimiento epidérmico (en lo 2
sucesivo denominado en la presente memoria "EGF") biológicamente activo como un ingrediente activo y un polímero carboxivinílico como una base.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
MATERIA TÉCNICA
El objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación pelicular de liberación sostenida para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico que puede liberar uniformemente un ingrediente principal durante 1 semana, con mantenimiento de la actividad biológica y la actividad fisicoquímica del factor de crecimiento epidérmico, usando quitosano, según se define en las reivindicaciones, que tiene actividad antibacteriana como base principal para maximizar el efecto de curación de heridas del factor de crecimiento epidérmico; hidroxipropilmetilcelulosa según se define en las reivindicaciones, goma de gelano, o pululano como la base pelicular para liberar uniformemente el ingrediente principal con mantenimiento de la estabilidad del factor de crecimiento epidérmico; un antioxidante que es EDTA y/o vitamina C como agente estabilizante; y uno o más de glicerina, propilenglicol, poli (alcohol vinílico) , polivinilpirrolidona, polietilenglicol como plastificante.
Cuando la película según la presente invención se aplica a la zona de la herida, la película secada absorbe exudación que se va a transformar en hidrogel, y de ese modo se puede adherir fácilmente al cuerpo. Además, la película puede maximizar el efecto terapéutico del factor de crecimiento epidérmico, y puede mantener la concentración terapéutica eficaz sólo mediante una aplicación al día debido a que la base principal, el quitosano, tiene actividad antibacteriana.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las Figs. 1 a 3 son gráficos que muestran la velocidad de liberación in vitro de la película para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico y quitosano según la presente invención, durante un día.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra las velocidades de producción de impurezas de la película para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico y quitosano según la presente invención, bajo la condición de almacenamiento en frío durante un año.
Las Figs. 5 y 6 son cada una fotografías de una zona de herida antes y después del tratamiento del grupo de control y la película para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico y quitosano según la presente invención.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación pelicular de liberación sostenida para la curación de heridas que comprende factor de crecimiento epidérmico; quitosano según se define en las reivindicaciones; uno o más modificadores de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa según se define en las reivindicaciones, goma de gelano, y pululano; uno o más plastificantes seleccionados del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, poli (alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; y uno o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en EDTA y vitamina C.
Y la presente invención se refiere a una formulación pelicular según se define en las reivindicaciones caracterizada porque comprende adicionalmente un apósito de espuma o un apósito de tipo hidrocoloidal para la formulación pelicular de liberación sostenida anterior.
El factor de crecimiento epidérmico que es un ingrediente activo de la formulación pelicular de liberación sostenida de la presente invención se puede aplicar bien a proteína natural o bien a proteína de recombinación. El factor de crecimiento epidérmico en la presente formulación pelicular se usa en una cantidad de 0, 1 a 10.000 µg/g, más preferiblemente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una formulación pelicular de liberación sostenida, para la curación de heridas, que comprende factor de crecimiento epidérmico; uno o más modificadores de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, goma de gelano, y pululano; uno o más plastificantes seleccionados del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, poli (alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; y uno o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en EDTA y vitamina C,
caracterizada porque la formulación pelicular de liberación sostenida comprende además quitosano,
en donde el peso molecular del quitosano es de 10 kDa a 150 kDa,
en donde el contenido de quitosano es de 1 a 10% p/p basado en el peso total, y
en donde dicha hidroxipropilmetilcelulosa comprende hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad de 10 a 100 cps e hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad de 1.000 a 100.000 cps.
2. La formulación pelicular según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más tampones seleccionados del grupo que consiste en hidrogenofosfato sódico, hidrogenocarbonato sódico y citrato sódico.
3. La formulación pelicular según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en L-histidina, L-lisina y L-arginina.
4. La formulación pelicular según la reivindicación 1, en la que el contenido de factor de crecimiento epidérmico es de 0, 1 a 10.000 mg/g basado en el peso total.
5. La formulación pelicular según la reivindicación 1, en la que el contenido de modificador de la viscosidad es de 0, 01 a 20% p/p basado en el peso total.
6. La formulación pelicular según la reivindicación 1, en la que el contenido de plastificante es de 1 a 40% p/p basado en el peso total.
7. La formulación pelicular según la reivindicación 1, en la que el contenido de antioxidante es de 0, 01 a 10% p/p basado en el peso total.
8. La formulación pelicular según la reivindicación 1, en la que la viscosidad de la formulación pelicular es de 1.000 a
150.000 cps.
9. La formulación pelicular según la reivindicación 1, en la que el grosor de la película es de 0, 001 a 1 mm.
10. La formulación pelicular según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente un apósito de espuma o un apósito de tipo hidrocoloidal.
11. La formulación pelicular según la reivindicación 10, en la que se añade plata o alginato al apósito de espuma o el apósito de tipo hidrocoloidal.
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