Formulación farmacéutica sólida.

Una formulación farmacéutica sólida que comprende

(a) cilostazol,

(b) un almidón pregelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso basado en el peso total de la formulación, (c) uno o más tipos de ingredientes entéricos y (d) un ácido orgánico

Formulación farmacéutica sólida Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica sólida. Más concretamente, se refiere a una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida que comprende (a) cilostazol como ingrediente médico activo (b) un almidón pregelatinizado en una cantidad de 1 a 9% en peso basado en el peso total de la formulación, (c) una o más clases de ingredientes entéricos y (d) un ácido orgánico.

Técnica anterior

Una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida es una formulación útil puesto que puede controlar la concentración en sangre de un ingrediente activo para mejorar la condición de administración (p. ej., reduciendo la frecuencia de administración), para mejorar la duración de un ingrediente activo que tiene una vida media corta in vivo, para reducir un efecto secundario de un ingrediente activo cuya diferencia de concentración entre la concentración mínima de sangre y la concentración de aparición del efecto secundario es pequeña, etcétera.

El cilostazol es 6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo como se muestra en la siguiente fórmula (1), que presenta una alta acción inhibidora de la agregación plaquetaria así como acción inhibidora de la fosfodiesterasa, actividad antiulcerosa, acción hipotensora, acción antiflogística, etc. y por lo tanto se usa ampliamente como agente antitrombótico, fármaco para mejorar la circulación cerebral, agente antiinflamatorio, fármaco antiulceroso, fármaco antihipertensivo, fármaco antiasmático, inhibidor de la fosfodiesterasa, etc. Los comprimidos de cilostazol que se denominan comprimido de Pletaal 5® y comprimido de Pletaal 1® (OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.) ya se han comecializado (JP-63(1988)-2235-B). Además, el cilostazol también se utiliza para mejorar diversas enfermedades isquémicas tales como la úlcera, el dolor y la frialdad que son síntomas basados en la oclusión arterial crónica debido a que el cilostazol también exhibe una vasodilatación periférica.

A pesar de que los comprimidos de cilostazol convencionales se utilizan generalmente en una administración oral de dos veces por día para un adulto, ha sido deseable para los pacientes de edad avanzada que son los pacientes típicos que padecen la enfermedad indicada mejorar la frecuencia de administración, desarrollar preferiblemente una formulación de liberación sostenida del mismo que permita una administración oral de una sola vez al día. Además, ha sido también deseable desarrollar una formulación del mismo que no esté tan afectada por la dieta debido a que el comprimido de cilostazol es propenso a resultar afectado por la dieta, es decir, cuando se administra después de la comida, Cmax aumenta 2,3 veces y AUC aumenta 1,4 veces, en comparación con la administración en ayunas.

Además, la vasodilatación de cilostazol puede conducir a un efecto útil, tal como el aumento del flujo de sangre, pero por el contrario, puede causar dolor de cabeza o palpitaciones. Algunos pacientes a los que se aplicó cilostazol a veces sufren de dolor de cabeza como un efecto secundario de cilostazol. Con el fin de reducir la aparición de dolor de cabeza, es necesario disminuir el nivel máximo en plasma de cilostazol y adicionalmente desarrollar una formulación de liberación sostenida de cilostazol que pueda mantener un nivel en plasma suficientemente eficaz del mismo en la administración repetida.

En general, una formulación farmacéutica oral tiene que pasar a través del estómago, que es una región de ácido fuerte, y a través del intestino que es una región de neutra a alcalina. Por lo tanto, con el fin de desarrollar una formulación de liberación sostenida de un medicamento farmacéutico oral, es necesario considerar la elaboración de un medicamento que alcance el tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado inferior e intestino grueso) a través de diversas regiones de pH. Además, con el fin de permitir una administración de una sola vez al día o mantener un nivel en plasma eficaz de un medicamento disminuyendo la Cmax para reducir un efecto secundario, es necesario liberar suficientemente un medicamento a partir de una formulación de liberación sostenida, incluso después de que

la formulación alcanza el tracto gastrointestinal Inferior.

Una formulación entérica recubierta con un recubrimiento entérico es conocida como una formulación de liberación sostenida que tiene una técnica de liberación sostenida en el tracto gastrointestinal inferior. Sin embargo, la técnica requiere una operación de recubrimiento de película con el fin de controlar la liberación del fármaco a través de la capa, por lo tanto el procedimiento de la preparación es problemático.

Por otra parte, también se conoce una formulación de matriz que está formulada para la liberación sostenida utilizando un polímero entérico metacrílico, que se cree que tiene la posibilidad de controlar una liberación de fármaco detallada gracias a la fuerte respuesta al pH de un compuesto polimérico entérico. Como un ejemplo de tal formulación, se conoce una formulación de matriz que se prepara comprimiendo una mezcla de un compuesto polimérico entérico y un medicamento (p. ej., JP-4(1992)-4349-B, JP-6(1994)-199657-A, documento US 4.968.58, documento US-26/159753-A). En el caso de tal formulación de comprimidos, sin embargo, su superficie es pequeña y su solubilidad es baja. Por lo tanto, una formulación que comprende un medicamento poco soluble cuya tasa de disolución es lenta puede tener algunos problemas acerca de su liberación del fármaco.

Además, el documento JP-6(1994)-24991-A describe una formulación que se prepara amasando en mojado una mezcla en polvo que comprende copolímero S de ácido metacrílico con etanol y después mediante una técnica de granulación por extrusión. Esta formulación es un gránulo que es adecuadamente dispersable en el tracto gastrointestinal, y por lo tanto es posible reducir la variación entre los individuos en lo que se refiere a la absorción del fármaco más que el caso de una formulación de comprimido. Sin embargo, había un problema de fabricación en el caso en el que se aumentaba la cantidad de compuesto polímero entérico en la formulación de matriz para controlar suficientemente la liberación del fármaco.

Aunque se estudió una variedad de métodos para controlar la liberación del fármaco como se mencionó anteriormente, en la mayoría de los métodos había la posibilidad de que se cambiara la velocidad de liberación del fármaco en el intestino delgado debido al fenómeno de absorción rápida "burst phenomenon" o a la variación de pH intraintestinal.

Se ha utilizado generalmente un almidón como excipiente para la formulación farmacéutica debido a su excelente estabilidad y seguridad y adicionalmente cuando se utiliza como un aditivo para un gránulo preparado por medio de la técnica de granulación por extrusión, éste proporciona un procedimiento más fácil de la etapa de granulación. Sin embargo, tiene la desventaja de la reducción de la robustez de una formulación sólida, y la propiedad de liberación de fármaco de una formulación administrada que contiene un almidón no es tan buena.

Los autores de la presente invención estudiaron exhaustivamente una variedad de formulaciones que contenían un almidón como excipiente para resolver el problema anteriormente mencionado y encontraron que una formulación farmacéutica sólida que se prepara pregelatinizando un almidón después de mezclar un medicamento y el almidón o después de la granulación de la mezcla tiene una alta robustez física de la formulación, una excelente propiedad de liberación de fármaco de una formulación administrada y una excelente digestibilidad del excipiente (documento WO 25/1139). Con respecto a algunos medicamentos tales como el cilostazol, sin embargo, ha sido todavía necesario controlar adicionalmente la velocidad de liberación de fármaco entre el intestino delgado y el intestino grueso que son regiones localizadas después del tratamiento con amilasa con el fin de mantener su absorción.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es resolver los problemas anteriormente mencionados implicados en la formulación farmacéutica sólida que contiene cilostazol y el ingrediente médico activo y un almidón pregelatinizado como excipiente. Es decir, un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida que pueda controlar la propiedad de liberación de fármaco en el tracto gastrointestinal inferior, que todavía no ha sido suficiente, pueda disminuir la frecuencia de administración,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica sólida que comprende

(a) cilostazol, (b) un almidón pregelatinizado en una cantidad de 1 a 9% en peso basado en el peso total de la formulación, (c) uno o más tipos de ingredientes entéricos y (d) un ácido orgánico.

2. La formulación farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en donde el ácido orgánico está contenido de ,5 a 5% en peso.

3. La formulación farmacéutica sólida de la reivindicación 1 o 2, en donde el ácido orgánico es ácido cítrico.

4. La formulación farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el uno o más tipos de ingredientes entéricos comprenden acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolímero L de ácido metacrílico y/o copolímero S de ácido metacrílico.

5. La formulación farmacéutica sólida de la reivindicación 3 en donde los ingredientes entéricos comprenden copolímero S de ácido metacrílico.

6. La formulación farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el almidón pregelatinizado es almidón de maíz pregelatinizado.

7. La formulación farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se prepara mediante las siguientes etapas (i) y (ii):

(i) mezclando cilostazol, un almidón y uno o más tipos de ingredientes entéricos para preparar una composición de partida, y

(ii) sometiendo la composición de partida a una pregelatinización del almidón.

8. La formulación farmacéutica sólida de la reivindicación 7, en donde el almidón en (i) es uno o una mezcla que consiste en un almidón, un almidón parcialmente pregelatinizado y/o un almidón pregelatinizado, siempre que el almidón en (i) no sea solo un almidón pregelatinizado.

9. La formulación farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está en forma de una partícula.

1. La formulación farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está en forma de un gránulo o un polvo.

11. La formulación farmacéutica sólida de la reivindicación 1, que se prepara mediante una técnica de granulación por extrusión.

12. Una formulación de cápsula que comprende la formulación farmacéutica sólida de las reivindicaciones 9, 1 y/u 11.

13. Una formulación en comprimido que comprende la formulación farmacéutica sólida de las reivindicaciones 9, 1 y/u 11.

14. Un método para preparar la formulación farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde el almidón es pregelatinizado mediante calentamiento durante el procedimiento de la preparación.

15. El método de la reivindicación 14, en donde el calentamiento está acompañado de humidificación.

16. La formulación farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que se prepara mediante el método de la reivindicación 14 o 15.

17. Una formulación de cápsula que se carga con un gránulo o polvo de liberación rápida que contiene cilostazol, y el gránulo o polvo de una cualquiera o más de las reivindicaciones 9 a 11.