Formas de dosificación solidas que se disgregan en la boca que comprenden progestina y métodos para hacer y usar las mismas.

Una forma de dosificación farmacéutica sólida que se disgrega en la boca,

no efervescente, que comprende:

(a) una progestina equivalente a una cantidad de 0,5 mg a 2 mg de levonorgestrel;

(b) un disgregante iónico seleccionado del grupo de una combinación de croscarmelosa sódica y polacrilina potásica y una combinación de almidón glicolato sódico y poliacrilina potásica; y

(c) un excipiente no iónico insoluble en agua, hidrófilo, seleccionado del grupo de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, compuestos de celulosa, almidones, crospovidona y combinaciones de los mismos;

en donde la progestina se selecciona del grupo de noretinodrel, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, dl-norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel y gesodeno, en donde el disgregante iónico está presente en una concentración de más de 8% a 60% en peso de la forma de dosificación y el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está presente en una concentración de 1% a 20% en peso de la forma de dosificación.

Formas de dosificación solidas que se disgregan en la boca que comprenden progestina y métodos para hacer y usar las mismas

Antecedentes de la invención

Campo de la Invención

La presente invención se dirige a formas de dosificación farmacéuticas sólidas que se disgregan en la boca, no efervescentes, que comprenden progestina, y a métodos para preparar y usar las formas de dosificación para tratar afecciones en hembras o hembras en necesidad de las mismas.

Técnica anterior

Por contracepción de emergencia generalmente se entiende la aplicación de medidas contraceptivas a una hembra o hembra después de un acto de relación sexual (postcoito) o inseminación no deseada, especialmente después de una relación sexual sin protección. Las pildoras contraceptivas de emergencia (PCE) y los dispositivos intrauterinos (DIU) son las formas actualmente disponibles de contracepción de emergencia. Estos métodos actúan tanto para prevenir la ovulación o fertilización como posiblemente la implantación post-fertilización de un blastocito (embrión).

Las PCE actualmente disponibles, también conocidas como contraceptivos de emergencia (CE), contienen dosis mayores de los mismos compuestos esteroides (estrógenos y progestinas, o progestinas en solitario) encontrados en píldoras contraceptivas orales diarias regulares o convencionales. El método de solo progestina usa levonorgestrel (un progestógeno sintético) en dos dosis de ,75 mg separadas 12 horas (por ejemplo, Plan B®) o en una dosis única de 1,5 mg dentro de 72 horas desde el coito. El régimen combinado o Yuzpe usa tanto etinil- estradiol (,1 mg) como levonorgestrel (,5 mg) en dos dosis separadas 12 horas dentro de 72 horas desde el coito. El método de la mifepristona usa una dosis grande de mifepristona, una antiprogestina, ya sea como una PCE o como un abortivo, dependiendo si se usa pre- o post-implantación. Los métodos contraceptivos de emergencia se describen en Von Hertzen, H. etal., Lancet, 352:428-432(1988); Ho, P. C. et al., Human Reproduction, 8(3):389-392 (1993); Publicación de Solicitud de Patente U.S. No. 25/32755; WO 27/56; y Von Hertzen, H. et al., Lancet, 36:183-181 (22). Adlclonalmente, el uso no prescrito de altas dosis de píldoras contraceptivas orales convencionales, combinadas o de progestina en solitario, también está disponible para contracepción de emergencia.

Levonorgestrel, un progestógeno sintético, es comúnmente usado en combinación con estrógenos como contraceptivo y también se puede usar en solitario como contraceptivo de emergencia. Levonorgestrel también se usa para tratar trastornos menstruales, endometriosis y para terapia de reemplazo de progesterona.

Las preparaciones farmacéuticas que contienen levonorgestrel en solitario y los métodos para usar levonorgestrel en solitario para contracepción de emergencia se describen en la Publicación de Solicitud de Patente U.S. No. 25/32755. Las preparaciones farmacéuticas que contienen levonorgestrel en solitario se describen en CN163477.

Las formas de dosificación sólidas convencionales pueden ser indeseables para el tratamiento de adultos quiénes tienen problemas para deglutir tales formas de dosificación. Adicionalmente, un gran número de pacientes adultos experimentan de disfagia y tienen dificultad para deglutir tales formas de dosificación. También es deseable, particularmente para contracepción de emergencia, administrar una forma de dosificación que tiene un comienzo de acción rápido y consistente, una alta biodisponibilidad, y actividad sostenida. El rápido comienzo de acción se puede lograr por inyección parenteral pero esto es inaceptable para muchos pacientes, y puede plantear problemas fuera de un entorno clínico. Aunque los jarabes líquidos pueden ser adecuados para este propósito, pueden ser difíciles de manejar y administrar en una dosificación exacta. Muchos agentes activos también son inestables en líquidos durante largos periodos de tiempo. Por consiguiente, una forma de dosificación que se disgrega en la boca en ausencia de agua es deseable por su generalizada aceptación por los pacientes y por su fácil administración.

Breve Descripción de la Invención

La presente invención se dirige a una forma de dosificación farmacéutica sólida que se disgrega en la boca, no efervescente, que comprende:

(a) una progestina equivalente a aproximadamente ,5 mg a aproximadamente 2 mg de levonorgestrel;

(b) un disgregante iónico seleccionado del grupo de una combinación de croscarmelosa sódica y polacrilina potásica y una combinación de almidón glicolato sódico y poliacrilina potásica; y

(c) un excipiente no iónico insoluble en agua, hidrófilo, seleccionado del grupo de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, compuestos de celulosa, almidones, crospovidona y combinaciones de los mismos;

en donde la progestina se selecciona del grupo de noretinodrel, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de

etinodiol, dl-norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel y gesodeno,

en donde el disgregante iónico está presente en una concentración de más de 8% a 6% en peso de la forma de dosificación y el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está presente en una concentración de 1% a 2% en peso de la forma de dosificación.

En algunas realizaciones, el disgregante iónico está en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la forma de dosificación.

El excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón pregeletanizado, compuestos de celulosa, crospovidona, almidones y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está en una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 15,% en peso de la forma de dosificación.

En algunas realizaciones, más de 4% en peso de la progestina se disuelve en solución en menos de aproximadamente 7 minutos cuando la forma de dosificación se coloca en un medio que contiene un tensioactivo de acuerdo con el método II de USP a 75 rpm.

En algunas realizaciones, al menos 75% en peso de la progestina se disuelve en solución en menos de aproximadamente 15 minutos cuando la forma de dosificación se coloca en un medio que contiene un tensioactivo de acuerdo con el método II de USP a 75 rpm.

En algunas realizaciones, al menos 75% en peso de la progestina equivalente a aproximadamente ,75 mg de levonorgestrel se disuelve en solución en menos de aproximadamente 15 minutos cuando la forma de dosificación se coloca en un medio de 5 ppm de Tween 8 en 9 mi de agua de acuerdo con el método II de USP a 75 rpm.

En algunas realizaciones, al menos 75% en peso de la progestina equivalente a aproximadamente 1,5 mg de levonorgestrel se disuelve en solución en menos de aproximadamente 15 minutos cuando la forma de dosificación se coloca en un medio de ,1% SDS en HCI ,1 N de acuerdo con el método II de USP a 75 rpm.

La presente descripción también se dirige a un método para tratar a una hembra en necesidad de contracepción de emergencia, cuyo método comprende administrar post-coito a la hembra una primera forma de dosificación farmacéutica sólida que se disgrega en la boca; y administrar a la hembra, dentro de aproximadamente 12 horas desde la administración de la primera forma de dosificación, una segunda forma de dosificación farmacéutica sólida que se disgrega en la boca, en donde cada una de las primera y segunda formas de dosificación comprende (a) una progestina equivalente a aproximadamente ,75 mg de levonorgestrel; (b) un disgregante iónico; y (c) un excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo; en donde el disgregante iónico está presente en una concentración de más de 8% a aproximadamente 6% en peso de la forma de dosificación y el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está presente en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso de la forma de dosificación.

La presente descripción también se dirige a un método para tratar a una hembra en necesidad de contracepción de emergencia, cuyo método comprende administrar post-coito a la hembra una forma de dosificación farmacéutica sólida que se disgrega en la boca que comprende: (a) una progestina equivalente a aproximadamente 1,5 mg de levonorgestrel; (b) un disgregante iónico; y (c) excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo; en donde el disgregante iónico está presente en una concentración de más de 8% a aproximadamente 6% en peso de la forma de dosificación y el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está presente en una concentración de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación farmacéutica sólida que se disgrega en la boca, no efervescente, que comprende:

(a) una progestina equivalente a una cantidad de ,5 mg a 2 mg de levonorgestrel;

(b) un disgregante iónico seleccionado del grupo de una combinación de croscarmelosa sódica y polacrilina potásica y una combinación de almidón glicolato sódico y poliacrilina potásica; y

(c) un excipiente no iónico insoluble en agua, hidrófilo, seleccionado del grupo de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, compuestos de celulosa, almidones, crospovidona y combinaciones de los mismos;

en donde la progestina se selecciona del grupo de noretinodrel, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, dl-norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel y gesodeno, en donde el disgregante iónico está presente en una concentración de más de 8% a 6% en peso de la forma de dosificación y el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está presente en una concentración de 1% a 2% en peso de la forma de dosificación.

2. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el disgregante iónico está en una concentración de 1% a 5% en peso de la forma de dosificación.

3. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente no iónico insoluble en agua, hidrófilo, está en una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la forma de dosificación.

4. Un envase terapéutico para tratar a una hembra en necesidad de contracepción de emergencia, que comprende:

(a) una o más formas de dosificación sólidas que se disgregan en la boca, no efervescentes, de la reivindicación 1;

(b) un contenedor adecuado; y

(c) una etiqueta con instrucciones para la administración de la forma de dosificación farmacéutica a una hembra en necesidad de la misma.

5. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida, que se disgrega en la boca, no efervescente, que comprende:

mezclar un disgregante iónico seleccionado del grupo de una combinación de croscarmelosa sódica y polacrilina potásica y una combinación de almidón glicolato sódico y poliacrilina potásica y una progestina equivalente a una cantidad de ,5 mg a 2 mg de levonorgestrel para formar una mezcla inicial;

añadir a la mezcla inicial un excipiente no iónico insoluble en agua, hidrófilo, seleccionado del grupo de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, compuestos de celulosa, almidones, crospovidona y combinaciones de los mismos para formar una mezcla final; y

comprimir la mezcla final para producir la forma de dosificación farmacéutica;

en donde el disgregante iónico está presente en una concentración de más de 8% a 6% en peso de la forma de dosificación y el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está presente en una concentración de 1% a 2% en peso de la forma de dosificación.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en donde el disgregante iónico está en una concentración de 1% a 5% en peso de la forma de dosificación.

7. El procedimiento de la reivindicación 5, en donde el excipiente no iónico insoluble en agua hidrófilo está en una concentración de 2% a 15% en peso de la forma de dosificación.

8. El procedimiento de la reivindicación 5, que adicionalmente comprende añadir un portador soluble en agua no polimérico a la mezcla inicial.

9. El procedimiento de la reivindicación 5, que adicionalmente comprende añadir un saborizante, un edulcorante o un deslizante a la mezcla final.

1. El procedimiento de la reivindicación 5, que adicionalmente comprende añadir un lubricante a la mezcla final.