Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan.

Unidad diferenciada en forma de un comprimido, una cápsula, un sello o un sobre para la administración oral de uno o más principios activos,

comprendiendo la unidad diferenciada un vehículo que comprende i) una goma gellan que tiene un grado de acetilación de un glicerato por repetición y un acetato por cada dos repeticiones, y

ii) un agente hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en electrolitos, ácidos orgánicos y agentes osmóticos, y mezclas de los mismos, para mejorar el hinchamiento de la goma gellan,

hinchándose y/o gelificándose la unidad diferenciada tras la adición de una cantidad predeterminada de un medio acuoso, sin la necesidad de aplicar fuerzas de cizallamiento u otras fuerzas de mezclado, en el plazo de un periodo de tiempo de 5 minutos o menos y teniendo la composición hinchada una viscosidad de al menos 10.000 mPa s (10.000 cps) medida mediante un viscosímetro Brookfield con un husillo LV n.º 4 a 6 rpm y a 20-25ºC, cuando en un vaso de precipitados de 500 ml se pesan de manera precisa 22 - 88 g de material de prueba, se añaden 500 ml de agua del grifo, se mezcla hasta que todo el material se dispersa/disuelve, y tras 5 min se miden la viscosidad y la temperatura, estando centrado el husillo del viscosímetro en el recipiente de muestra de prueba, sumergiéndose el husillo apropiadamente hasta el punto medio de la parte estrecha del árbol; y

llenándose la unidad diferenciada cuando es una cápsula, un sello o un sobre con una cantidad medida del granulado y estando previsto que la cápsula, el sello o el sobre se abran y se vierta el contenido en una cantidad medida de agua; y estando previsto que cuando la unidad diferenciada es un comprimido se coloque en una cantidad medida de agua, y el comprimido se produce mediante calandrado, moldeo, extrusión o compresión a baja presión, con la condición de que la composición no sean comprimidos obtenidos a partir de una composición que consiste en

Metformina HCL 11 g

Goma gellan con alto contenido en acilo 4,5 g

Carboximetilcelulosa sódica 4,5 g

Goma guar 1 g.

Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan Campo de la invención

La presente solicitud se refiere a una forma farmacéutica novedosa. La forma farmacéutica se presenta en forma particulada y antes de la ingestión oral el material particulado se somete a un medio acuoso, mediante lo cual se convierte en una forma semisólida mediante el hinchamiento o la gelificación de uno o más de los componentes, especialmente de una goma gellan, de la materia particulada. La invención también se refiere a un vehículo para la administración oral de uno o más principios activos, comprendiendo el vehículo una goma gellan dispuesta en una configuración que permite la difusión de agua óptima de manera que tras la adición de una cantidad predeterminada de un medio acuoso, sin la necesidad de aplicar fuerzas de cizallamiento u otras fuerzas de mezclado, en el plazo de un periodo de tiempo de 5 minutos o menos se hincha y/o se gelifica y la textura del vehículo hinchado es similar a la de un flan suave y tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 10.000 mPa-s medida mediante un viscosímetro Brookfield con un husillo LV n.° 4 a 6 rpm y a 20-25°C.

En una realización de la invención, la materia particulada puede moldearse para dar una conformación deseada o comprimirse sobre una unidad dispensadora tal como una cuchara.

Antecedentes de la invención

Un problema recurrente en el tratamiento de pacientes, en particular niños y ancianos, es su incapacidad o su falta de deseo de tragar formas farmacéuticas orales sólidas tales como comprimidos o cápsulas. Sin embargo, el problema tampoco es poco común en adultos sanos. Este problema no es trivial, la incapacidad o la falta de deseo de algunas personas de tomar formas farmacéuticas orales sólidas puede comprometer gravemente el cumplimiento del paciente con un protocolo de tratamiento prescrito. Además, por vergüenza, muchos pacientes no están dispuestos a contar a su médico su problema para que el médico pueda considerar otros fármacos y/o formas farmacéuticas alternativas. Una falta de cumplimiento de este tipo puede comprometer el tratamiento o la cura.

Si un fármaco administrado por vía oral tiene un sabor tal que es aceptable para el paciente y las características farmacocinéticas permiten regímenes de administración razonables, tales como una o dos veces al día, el fármaco puede formularse en un jarabe, elixir, suspensión u otras formas farmacéuticas líquidas. Desafortunadamente, en muchos casos el sabor original del fármaco es desagradable y no es susceptible de enmascaramiento del sabor mediante la adición de edulcorantes de aromas. También, muchos fármacos tienen tales parámetros farmacocinéticos que requieren una administración a intervalos cortos, interrumpiendo el sueño y otras actividades. Las deficiencias de sabor y/o farmacocinéticas pueden corregirse mediante el uso de diversos recubrimientos y/o matrices y/o modificando la estructura cristalina, etcétera. La patente estadounidense 6.589.955 ilustra un enfoque de este tipo. El material resultante tras la microencapsulación o cristalización u otras estrategias puede ser una unidad monolítica, una unidad que contiene toda la dosis, o múltiples partículas, conteniendo cada partícula una fracción de la dosificación total. Las unidades monolíticas son a menudo inaceptables para las personas que tienen los problemas para tragar descritos anteriormente. Las múltiples partículas deben procesarse adicionalmente para dar formas farmacéuticas acabadas tales como comprimidos y cápsulas con la misma limitación que las unidades monolíticas u otras formas diseñadas específicamente para niños y/o adultos que no pueden tragar formas farmacéuticas sólidas orales. Finalmente, algunas sustancias se administran en dosis tan altas que los comprimidos o cápsulas resultantes son o bien muy grandes o bien que deben administrarse muchos comprimidos o cápsulas simultáneamente, en cualquier caso, causando incomodidad. Las múltiples partículas pueden presentarse como un polvo. Este polvo puede formularse entonces para dar comprimidos o cápsulas destinadas a ser tragados como un todo. Esos comprimidos y cápsulas como tal son inapropiados para los pacientes con dificultades para tragar. A los pacientes (o las personas que los atienden en el caso de los niños) se les instruye a menudo para que abran las cápsulas (o triturar los comprimidos) y espolvoreen el polvo en jarabe o flan o compota de manzana o similar y entonces lo administren. Este enfoque tiene limitaciones. El portador (jarabe, flan, compota de manzana) no es una entidad bien definida y diferentes portadores pueden interaccionar de manera diferente con las múltiples partículas y/o el fármaco y comprometiendo de ese modo el tratamiento. Además, a los niños les puede molestar lo arenoso del material. Los jarabes no se asemejan necesariamente a los tipos de comida o bebidas que los niños están acostumbrados a consumir.

Alternativamente el polvo puede formularse para dar gránulos o comprimidos efervescentes. Estos gránulos o comprimidos están destinados para disolverse en un líquido acuoso lo que requiere la provisión de un vaso de líquido y un periodo de espera suficiente para permitir que el comprimido se disuelva completamente y el volumen resultante puede ser considerable. A menudo, estas formas farmacéuticas dejan posos inaceptables en el vaso, lo que puede representar un parte no ingerida del fármaco. Las formulaciones efervescentes son, en general, más apropiadas para adultos, aunque algunas preparaciones vitamínicas comerciales para niños usan este enfoque.

Otra categoría son los comprimidos de disgregación rápida, destinados para ponerse sobre la lengua y disgregarse tras el contacto con la saliva. Pueden ser efervescentes o no efervescentes. Aún otra solución es dispensar las múltiples partículas en pastillas para chupar, comprimidos mastlcables y goma de mascar.

Un ejemplo de estos enfoques se describió en Wehling et al., patente estadounidense n.° 5.178.878, que se refiere a ciertas formas farmacéuticas efervescentes que incluyen mlcropartículas. Las formas farmacéuticas efervescentes de Wehling et al. proporcionan un avance significativo con respecto a la técnica porque proporcionan una forma farmacéutica efervescente para la administración oral directa. La forma farmacéutica está diseñada para disgregarse rápidamente en la boca liberando sus mlcropartículas como una suspensión acuosa para su Ingestión. Las formas farmacéuticas producidas según Wehling et al. pueden colocarse en la boca del paciente y la efervescencia contenida en las mismas se activará mediante el contacto con la saliva del paciente. El comprimido se disgregará entonces en varios segundos. Sin embargo, la efervescencia sobre la lengua puede ser desagradable para algunos adultos y para muchos niños.

Kallstrand, et al., patente estadounidense n.° 4.994.260 se refiere a una mezcla farmacéutica. La mezcla se usa para la liberación controlada de una sustancia. Según Kallstrand et al., se produce una forma farmacéutica líquida usando o bien un polvo seco o microcápsulas, que se suspenden en una disolución de una sustancia que controla la liberación, también denominada "sumidero". Alternativamente, es posible encapsular la sustancia que controla la liberación, junto con un fármaco, dentro de una vaina de encapsulaclón. La sustancia que controla la liberación puede incluir, entre otros, hidratos de carbono y compuestos relacionados con hidratos de carbono, dlsacárldos, monosacáridos, gllcerol, glicol, gllcósldos de monosacáridos y sustancias derivadas de etllengllcol.

Boder et al., patente estadounidense n.° 5.126.151 se refiere a una mezcla de encapsulaclón. Boder et al. se refiere a la construcción de chicles y caramelos en formas farmacéuticas orales. Según Boder et al., se producen microcápsulas que Incluyen un material de núcleo que puede seleccionarse de una amplia variedad de materiales que incluyen edulcorantes, medicamentos, fármacos, agentes aromatizantes y similares. Estos materiales pueden usarse o bien individualmente o bien en combinación, en sistemas de administración o bien de una parte o bien de múltiples partes. Es decir, uno o más de estos materiales pueden estar presentes dentro de una matriz de recubrimiento o pueden recubrirse por separado por la matriz y emplearse solos o en combinación en el producto final. Se dice que las formulaciones resultantes pueden proporcionar un enmascaramiento de fármacos con sabor desagradable tales como cloruro de potasio y similares, haciendo el consumo del fármaco más atractivo para el público. Las formas farmacéuticas pueden prepararse en forma de comprimido mastlcable.

Schobel et al., patente estadounidense n.°... [Seguir leyendo]

1. Unidad diferenciada en forma de un comprimido, una cápsula, un sello o un sobre para la administración oral de uno o más principios activos, comprendiendo la unidad diferenciada un vehículo que comprende

i) una goma gellan que tiene un grado de acetilación de un glicerato por repetición y un acetato por cada dos repeticiones, y

ii) un agente hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en electrolitos, ácidos orgánicos y agentes osmóticos, y mezclas de los mismos, para mejorar el hinchamiento de la goma gellan,

hinchándose y/o gelificándose la unidad diferenciada tras la adición de una cantidad predeterminada de un medio acuoso, sin la necesidad de aplicar fuerzas de cizallamiento u otras fuerzas de mezclado, en el plazo de un periodo de tiempo de 5 minutos o menos y teniendo la composición hinchada una viscosidad de al menos 10.000 mPa s (10.000 cps) medida mediante un viscosímetro Brookfield con un husillo LV n.° 4 a 6 rpm y a 20-25°C, cuando en un vaso de precipitados de 500 mi se pesan de manera precisa 22 - 88 g de material de prueba, se añaden 500 mi de agua del grifo, se mezcla hasta que todo el material se dlspersa/dlsuelve, y tras 5 min se miden la viscosidad y la temperatura, estando centrado el husillo del viscosímetro en el recipiente de muestra de prueba, sumergiéndose el husillo apropiadamente hasta el punto medio de la parte estrecha del árbol; y

llenándose la unidad diferenciada cuando es una cápsula, un sello o un sobre con una cantidad medida del granulado y estando previsto que la cápsula, el sello o el sobre se abran y se vierta el contenido en una cantidad medida de agua; y estando previsto que cuando la unidad diferenciada es un comprimido se coloque en una cantidad medida de agua, y el comprimido se produce mediante calandrado, moldeo, extrusión o compresión a baja presión, con la condición de que la composición no sean comprimidos obtenidos a partir de una composición que consiste en

Metformina HCL 11 g

Goma gellan con alto contenido en adío 4,5 g

Carboximetilcelulosa sódica 4,5 g

Goma guar 1 g.

2. Unidad diferenciada según la reivindicación 1, en la que el vehículo comprende además un agente de hinchamiento y/o gelificante seleccionado de hidrocoloides y agentes hidrogelificantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de calcio, alginato de propano-1,2-diol, agar, carragenanos, alga Euchema procesada, goma garrotín, goma guar, tragacanto, goma arábiga, goma xantana, goma karaya, goma tara, konjac, pectinas, derivados de celulosa seleccionados de: metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetilcelulosa hidrolizada enzim ática mente gelatina o mezclas de los mismos.

3. Unidad diferenciada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la goma gellan tiene un tamaño medio de partícula dentro de 44 pm a 707 pm (de 25 de malla a 300 de malla).

4. Unidad diferenciada según la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en polímeros acrílicos y vinílicos hidrófilos, polisacáridos, PEO, PEG, PPG, poll(metacrilato de 2-hldroxletllo), poll(ácldo acrílico), poli(ácido metacrílico), PVP, PVA, copolímeros de PVA/PVP, HEC, HPC, HPMC, CMC, CEC, alginato de sodio, policarbófilo, gelatina y glicolato sódico de almidón, y mezclas de los mismos.

5. Unidad diferenciada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en PEO, PEG, PVP, HPMC y poli(ácido acrílico), y mezclas de los mismos.

6. Unidad diferenciada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manltol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ina, azúcar Instantáneo, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos.

7. Unidad diferenciada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en glucosa, lactosa sacarosa, manitol, xilitol y cloruro de sodio, y mezclas de los mismos.

8. Unidad diferenciada según la reivindicación 1, en la que el agente hidrófilo es un electrolito que es una sustancia 5 ionizable, que se selecciona del grupo que consiste en sales ionizables monovalentes, divalentes o munivalentes.

9. Unidad diferenciada según la reivindicación 8, en la que la sal se selecciona de sales inorgánicas, incluyendo diversos bromuros, boratos, cloruros, sulfatas de metal alcalino y/o alcalinotérreo, y sales orgánicas alcalinotérreas ionizables tales como citratos, acetatos, lactatos.

10. Unidad diferenciada según la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente hidrófilo es un ácido orgánico 10 seleccionado del grupo que consiste en ácido benzoico, ácido succínico, ácido cítrico y ácido adípico, y otros ácidos

orgánicos farmacéuticamente aprobados.

11. Unidad diferenciada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo comprende además un agente de ajuste de pH seleccionado del grupo que consiste en cualquier material que sea adecuado para ajustar el pH de un gel acuoso tal como bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de

amonio, estannato de sodio, trietanolamina, ácido cítrico, ácido clorhídrico, citrato de sodio y combinaciones de los mismos.

12. Unidad diferenciada según la reivindicación 11, en la que el agente de ajuste de pH está presente en una cantidad de desde el 0,01% hasta el 15% en peso tal como desde el 0,05% hasta el 5% en peso.

13. Unidad diferenciada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un agente humectante 20 seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfóteros

(anfipáticos/anfífilos) y tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo poloxámero, PEG y PEO; metilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio y/o dioctilsulfosuccinato de sodio.