Fenretinida para corregir un desequilibrio de lípidos en un sujeto.

Fenretinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana oportunista,

osteopenia u osteoporosis en un sujeto (a) disminuyendo los niveles de ácido araquidónico (AA), (b) aumentando los niveles de ácido docosahexaenoico (DHA), (c) aumentando la relación de DHA/AA, o (d) cualquier combinación de (a)-(c) en el sujeto.

Fenretinida para corregir un desequilibrio de lípidos en un sujeto Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos, usos y kits para corregir un desequilibrio de lípidos, y usos de los mismos tal como para el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o afección asociada al desequilibrio de lípidos. Más específicamente, la presente invención se refiere a corregir niveles de ácido docosahexaenoico (DHA) y/o ácido araquidónico (AA).

Antecedentes de la invención

El ácido graso esencial (EFA) y sus derivados se dividen en dos grupos; el ácido alfa-linolénico, que es el precursor de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-3, y el ácido linoleico, que es el precursor de PUFA n-6. El ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) son los metabolitos de PUFA n-3, que se ha mostrado que tienen potentes propiedades antiinflamatorias que actúan mediante factores de transcripción y expresión génica, flujos de calcio, alteran la fluidez de la membrana, la regulación y secreción de enzimas digestivas y hormonas y también desempeñan una función en disminuir la susceptibilidad a enfermedades inflamatorias, tales como artritis y asma (Das U.N. 26. Biotechnol J., 1 (4):42-439). A diferencia, el ácido araquidónico (AA), un metabolito de PUFA n-6, estimula reacciones proinflamatoñas mediante diversas rutas de prostaglandinas y leucotrienos. Gilljam y colaboradores estudiaron la función de AA sobre la inflamación e infección pulmonar y descubrieron un aumento considerable en moco (Gilljam y col., 1986. Scand J Clin Lab Invest. 46(6): 511-8). Este aumento en la inflamación no fue secundario a la infección pulmonar, sino un defecto primario atribuible a la(s) mutación (mutaciones) del gen Cftr. Estudios epidemiológicos, clínicos y bioquímicos sugieren que se considera generalmente que los efectos beneficiosos de consumir PUFA n-3 son debidos a la reducción de AA y sus metabolitos eicosanoides. DHA y AA son el "yin y el yang" del metabolismo de los ácidos grasos, y la alteración del equilibrio de EFA n-3: n-6 produce varias anomalías sistémicas (Das U.N., arriba).

La fibrosis quística (FQ) se caracteriza por excesiva inflamación del pulmón, seguida de infecciones bacterianas recurrentes. En la raíz de esta afección está un gen defectuoso que previene que las células produzcan proteínas reguladoras de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) funcionales. El gen CFTR codifica una proteína de 1.48 aminoácidos. La mutación más común encontrada en pacientes con FQ es deltaF58 (AF58); es una deleción de 3 nucleótidos que produce una pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 58 de la proteína. Hay varias otras mutaciones que se han asociado a FQ (Nunes y col., 1991. Hum. Genet. 87(6): 737-8; Estivill X. y col., 1997. Hum. Mutat., 1(2) 135-54). La ausencia de CFTR no funcional debilita el sistema inmunitario del cuerpo, produce hiperinflamación y hace que el cuerpo produzca moco pegajoso anormalmente grueso que obstruye las pequeñas vías respiratorias de los pulmones y conduce a infecciones pulmonares potencialmente mortales. Estas secreciones gruesas obstruyen otras glándulas exocrinas, que incluyen el páncreas, previniendo que las enzimas digestivas lleguen a los intestinos para ayudar a degradar y absorber alimentos. Por tanto, los pacientes con FQ sufren un desequilibrio de lípidos en los órganos afectados por FQ (Sahu & Lynn (1977) Am. Rev. Respir. Dis. 115:233-239)

Otro fenotipo recientemente descrito asociado a FQ es la reducida densidad mineral ósea, que produce osteopenia y osteoporosis (Gronowitz, E. y col., 26. Br. J. Nutr. 95:1159-1165; Cawood, T.J. y col., 25. Ir. Med. J. 98:27-273; Girón, R.M. y col., Med. Clin. (Barc.) 125:325-328; Conway, S. 23. J. Cyst. Fibras. 2:161-162; Giran, R.M. y col., 24. Med. Clin. (Barc.) 123:81-84; Flohr, F. y col., 22. Eur. J. Endocrinol. 146:531-536; Robinson, R.F. y col., 21. J. Pediatr. Health Care 15:38-315). Osteopenia se refiere a la reducción de la calcificación o densidad de huesos. Osteoporosis significa literalmente "huesos porosos" y se caracteriza por baja densidad ósea y el debilitamiento estructural de tejido de hueso, que conduce a un elevado riesgo de fracturas (Turner, C.H. 26. Ann. N. Y. Acad. Sci. 168:429-46). Actualmente, la pauta de tratamiento de la osteoporosis para pacientes con FQ consiste en una mezcla de medicaciones que incluye: vitamina D, calcio, vitamina K, hormonas sexuales, agentes antirresortivos tales como bisfosfatos, agentes anabólicos tales como hormona paratiroidea (PTH) y hormonas de crecimiento recombinantes humanas (HrGH) (Hecker, T.M. y Aris, R.M. 24. Drugs. 64:133-147; Robinson, R.F. y Nahata, M.C. 21. J. Pediatr. Health Care. 15:38-315).

Existe la necesidad del desarrollo de estrategias novedosas para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas al desequilibrio de lípidos.

Sumario de la invención

La invención se refiere a métodos, usos y kits para corregir un desequilibrio de lípidos, y usos de los mismos tales como para el diagnóstico o tratamiento de enfermedad o afección asociada al desequilibrio de lípidos. Más específicamente, la presente invención se refiere a corregir niveles de ácido docosahexaenoico (DHA) y/o ácido araquidónico (AA).

La presente divulgación se refiere a un método de (a) disminuir los niveles de ácido araquidónico (AA), (b) aumentar los niveles de ácido docosahexaenoico (DHA), c) aumentar la relación de DHA/AA, o (d) cualquier combinación de

(a) - (c) en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto fenretinida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización, el aumento o disminución anteriormente mencionado es sistémico.

En una realización, el sujeto anteriormente mencionado sufre una enfermedad o afección asociada a un desequilibrio de lípidos.

En una realización, el sujeto anteriormente mencionado tiene (a) una relación de DHA/AA de ,4 o menos, (b) niveles de DHA de 3,5 ng/pg de fosfato o menos, (c) niveles de AA de 4 ng/pg de fosfato o más o (d) cualquier combinación de (a) a (c), antes de dicha administración.

También se desvela, pero ya no se reivindica, un método de evaluación de enfermedad de los huesos en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si (a) el nivel de DHA disminuye, (b) el nivel de AA aumenta, (c) la relación de DHA/AA disminuye, o (d) cualquier combinación de (a) a (c), en una muestra biológica de dicho sujeto; con respecto a un nivel o relación de control correspondiente, en el que dicho aumento o disminución es indicativo de que dicho sujeto sufre enfermedad de los huesos.

También se desvela, pero ya no se reivindica, un método de determinación de si un sujeto tiene un riesgo elevado de desarrollar enfermedad de los huesos, comprendiendo dicho método determinar si (a) el nivel de DHA disminuye,

(b) el nivel de AA aumenta, (c) la relación de DHA/AA disminuye, o (d) cualquier combinación de (a) a (c), en una muestra biológica de dicho sujeto; con respecto a un nivel o relación de control correspondiente, en el que dicho aumento o disminución es indicativo de que dicho sujeto tiene un riesgo elevado de desarrollar enfermedad de los huesos.

En una realización, el nivel o relación de control anteriormente mencionado está seleccionado de un nivel o relación correspondiente determinado en una muestra biológica de un sujeto que no padece enfermedad de los huesos y un nivel o relación estándar establecido.

En una realización, el método anteriormente mencionado es para pronosticar enfermedad de los huesos y el nivel o relación de control anteriormente mencionado se determina en una muestra biológica obtenida de dicho sujeto en un momento anterior.

También se desvela, pero ya no se reivindica, un método de identificación de un compuesto para tratar o prevenir enfermedad de los huesos, que comprende determinar si (a) el nivel de DHA disminuye, (b) el nivel de AA aumenta,

(c) la relación de DHA/AA disminuye, o (d) cualquier combinación de (a) a (c), en presencia frente a ausencia de un compuesto de prueba, en el que dicho aumento o disminución es indicativo de que dicho compuesto de prueba puede usarse para tratar o prevenir enfermedad de los huesos.

También se desvela, pero ya no se reivindica, un método de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de una enfermedad o afección asociada a un desequilibrio de lípidos, una enfermedad infecciosa y una enfermedad de los huesos, en un sujeto, comprendiendo dicho método:

(i) evaluar (a) el nivel de DHA, (b) nivel de AA, (c) relación de DHA/AA, o (d) cualquier combinación de (a) a (c), en una muestra... [Seguir leyendo]

1.- Fenretinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana oportunista, osteopenia u osteoporosis en un sujeto (a) disminuyendo los niveles de ácido araquidónico (AA), (b) aumentando los niveles de ácido docosahexaenoico (DHA), (c) aumentando la relación de DHA/AA, o (d) cualquier combinación de (a)-(c) en el sujeto.

2.- Fenretinida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho sujeto tiene, antes del tratamiento, (a) una relación de DFIA/AA de ,4 o menos, (b) niveles de DFIA de 3,5 ng/pg de fosfato o menos, (c) niveles de AA de 4 ng/pg de fosfato o más o (d) cualquier combinación de (a) a (c).

3.- Fenretinida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana oportunista.

4.- Fenretinida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de osteopenia u osteoporosis.

5. Fenretinida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que dicho DFIA y AA son fracciones asociadas a fosfolípido de DFIA y AA.

6.- Fenretinida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso según una cualquiera de la reivindicación 1-5, en la que dicho sujeto es un ser humano.

7.- Una composición que comprende (i) fenretinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana oportunista, osteopenia u osteoporosis en un sujeto (a) disminuyendo los niveles de ácido araquidónico (AA), (b) aumentando los niveles de ácido docosahexaenoico (DHA), (c) aumentando la relación de DHA/AA, o (d) cualquier combinación de (a)-(c) en el sujeto.

8.- Composición para su uso según la reivindicación 7, en la que dicho sujeto has, antes del tratamiento, (a) una relación de DHA/AA de ,4 o menos, (b) niveles de DHA de 3,5 ng/pg de fosfato o menos, (c) niveles de AA de 4 ng/pg de fosfato o más o (d) cualquier combinación de (a) a (c).

9.- Composición para su uso según la reivindicación 7 u 8, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana oportunista.

1.- Composición para su uso según la reivindicación 7 u 8, para su uso en el tratamiento de osteopenia u osteoporosis.

11.- Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-1, en la que dicho DHA y AA son fracciones asociadas a fosfolípido de DHA y AA.

12.- Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en la que dicho sujeto es un ser humano.

13.- Uso de fenretinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana oportunista, osteopenia u osteoporosis en un sujeto (a) disminuyendo los niveles de ácido araquidónico (AA), (b) aumentando los niveles de ácido docosahexaenoico (DHA), c) aumentando la relación de DHA/AA, o (d) cualquier combinación de (a) - (c), en el sujeto.

14.- El uso de la reivindicación 13, en el que dicho sujeto tiene, antes del tratamiento, (a) una relación de DHA/AA de ,4 o menos, (b) niveles de DHA de 3,5 ng/pg de fosfato o menos, (c) niveles de AA de 4 ng/pg de fosfato o más o (d) cualquier combinación de (a) a (c).

15.- El uso de la reivindicación 13 ó 14, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana oportunista.

16.- El uso de la reivindicación 13 ó 14, para su uso en el tratamiento de osteopenia u osteoporosis.

17.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en el que dicho DHA y AA son fracciones asociadas a fosfolípido de DHA y AA.

18.- El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que dicho sujeto es un ser humano.