Envase de ajuste de dosis para neramexano y su uso en el tratamiento de un trastorno del oído interno.

Neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno del oído interno,

donde dicho neramexano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en un esquema de ajuste de dosis que comprende un ajuste ascendente de la dosis del neramexano o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosis crecientes por etapas de 25 mg o 12,5 mg a intervalos semanales durante un periodo de cuatro a cinco semanas para conseguir una dosis eficaz de 50 a 75 mg al día.

Envase de ajuste de dosis para neramexano y su uso en el tratamiento de un trastorno del oído interno 5 Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere a neramexano o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno del oído interno, según se define en la reivindicación 1. La presente solicitud describe adicionalmente un esquema de ajuste de dosis que permite un ajuste ascendente de la dosis rápido y

seguro hacia al menos dos dosis de mantenimiento diferentes y adaptadas al peso. La presente invención también se refiere a neramexano o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se proporciona en forma de un envase de ajuste de dosis para proporcionar un neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en al menos dos dosis diferentes. Se espera que el presente esquema de ajuste de dosis / envase de ajuste de dosis sea útil en el tratamiento de varios trastornos del oído interno, incluyendo los acúfenos.

Antecedentes de la invención

[2] Los trastornos del oído interno son un problema creciente en la sociedad actual. Los más comunes de estos trastornos, los acúfenos, se denominan habitualmente "zumbidos en los oídos" - la percepción de sonidos en

ausencia de una fuente externa de señales acústicas. Los acúfenos se han definido como "la percepción de un sonido resultante exclusivamente de la actividad interna del sistema nervioso sin ninguna correspondiente actividad mecánica vibratoria en la cóclea, es decir, los acúfenos son una percepción auditiva fantasma" (Jastreboff y col., J Am Acad Audiol 2; 11 (3): 162 - 177). Para el paciente individual, los acúfenos pueden ser tolerables o pueden representar una enfermedad debilitante que impide a quienes la padecen dormir o trabajar. Los acúfenos estar 25 frecuentemente asociados con una tolerancia al sonido disminuida (es decir, hiperacusia).

[3] La fisiopatología de los acúfenos subjetivos es poco comprendida y la patogenia definitiva de los acúfenos es desconocida. Muchos factores medioambientales e inducidos por sustancias pueden provocar los acúfenos. Entre los factores citados con más frecuencia están los traumatismos acústicos agudos, el ruido ocupacional y la música

recreativa. En general, parece que los acúfenos son el resultado de una disfunción neuronal en la vía auditiva. Esta disfunción es engañosamente percibida como un sonido por los centros auditivos superiores, y puede dar lugar a alteraciones funcionales en el sistema nervioso auditivo. Unos cambios funcionales inadaptados en las estructuras corticales podrían dar como resultado un equilibrio alterado entre la neurotransmisión excitadora e inhibidora, y pueden dar lugar a acúfenos más graves. En todos los casos, un potencial mal funcionamiento de las vías auditivas 35 y de la corteza auditiva está relacionado con la actividad de la corteza prefrontal y del sistema Ifmbico.

[4] En la mayoría de los casos (95 %), los acúfenos percibidos son de una naturaleza puramente subjetiva, por ejemplo, no puede identificarse ninguna fuente de señales físicas o acústicas, y por lo tanto, no pueden ser oídos externamente. Se realiza un examen físico para excluir los acúfenos objetivos, por ejemplo, la percepción del

paciente de sonidos está provocada por una fuente real de ondas sonoras, por ejemplo, el sonido de flujos turbulentos en los vasos sanguíneos que llegan a la cóclea. Los acúfenos pueden clasificarse de acuerdo con la duración del acúfeno y el grado de expresión del acúfeno (por ejemplo, la gravedad o la molestia del acúfeno) (McCombe y col., Clin Otolaryngol 21; 26 (5): 388 - 393 y Davis y col., Epidemiology of Tinnitus, en: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2. págs. 1 - 23). Con respecto al impacto de 45 los acúfenos, los acúfenos pueden ser muy molestos para el paciente y pueden estar acompañados por complicaciones sociales y psicológicas.

[5] Actualmente no existen unos tratamientos médicos específicos bien establecidos para los acúfenos que proporcionen una reducción replicable en los acúfenos y en la molestia debida a los acúfenos, en exceso de efectos

placebo (Dobie Laryngoscope 1999; 19 (8): 122 - 1211; Eggermont y col., Trends Neurosci 24; 27 (11): 676 - 682; y Patterson y col., Int Tinnitus J 26; 12 (2): 149 - 159).

[6] Se ha averiguado que los 1-amino-alquilciclohexanos tales como el neramexano (también conocido como 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano) son útiles en la terapia de varias enfermedades, especialmente en ciertas

enfermedades neurológicas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y el dolor neuropático. Los 1-amino- alquilciclohexanos tales como el neramexano se desvelan con detalle, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. Nos 6.34.134 y 6.71.966. Se cree que la acción terapéutica de los 1-amino-alquilciclohexanos tales como el neramexano está relacionada con la inhibición de los efectos de un exceso de glutamato gen los receptores de N- metil-D-aspartato (NMDA) de las células nerviosas, razón por la cual los compuestos también se clasifican como 6 antagonistas n NMDA o antagonistas del receptor NMDA. También se ha desvelado que el neramexano nuestra actividad en los receptores a 9 la 1 nicotínicos (Plazas, y col., Eur J Pharmacol., 27 Jul. 2; 566 (1 - 3): 11 - 19) y 5-HT3).

[7] El documento WO 26/69294 A1 se refiere al tratamiento de individuos con un diagnóstico de esclerosis

múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar que comprende la administración a dicho individuo de una cantidad eficaz de un derivado de 1-aminociclohexano, a saber, memantina o neramexano. El documento WO 27/62815 A1 se refiere a las formas de dosificación oral de liberación modificada del neramexano que son útiles para la terapia continua de pacientes que padecen enfermedades y afecciones tales como la demencia por 5 Alzheimer y el dolor neuropático.

[8] Los acontecimientos adversos relacionados con fármacos pueden ser evitados o minimizados mediante el uso de un periodo de ajuste ascendente de la dosis adecuado. Por lo tanto, existe una necesidad de un esquema de ajuste de dosis adecuado que permita conseguir rápidamente una dosis eficaz minimizando los efectos secundarios. 1 Además, también existe una necesidad de un envase de ajuste de dosis que permita el cumplimiento terapéutico con un régimen de modificación de la dosis de los derivados de 1-amino-alquilciclohexano con el tiempo. Dichos envases de ajuste de dosis también se conocen como "envases de cumplimiento terapéutico" ya que ayudan al paciente a cumplir con el régimen de dosificación indicado terapéuticamente.

[9] Los presentes inventores han averiguado que el neramexano puede ser útil en el tratamiento de los acúfenos. Los presentes inventores también han desarrollado un esquema de ajuste de dosis para la administración de neramexano que permite alcanzar rápidamente una dosis eficaz de una composición que comprende neramexano, minimizando los efectos secundarios. Además, los presentes inventores han desarrollado un esquema de ajuste de dosis que permite un ajuste rápido y seguro hasta al menos dos dosis de mantenimiento diferentes y 2 adaptadas al peso. Además, los presentes inventores han desarrollado un envase de ajuste de dosis que comprende al menos dos dosis diferentes de neramexano, que permite un periodo de ajuste ascendente de la dosis adecuado para producir un número aceptable de apariciones de acontecimientos adversos relacionados con el fármaco. Dicho esquema de ajuste de dosis / envase de ajuste de dosis puede ser adecuado para su uso en el tratamiento de los acúfenos.

Sumario de la invención

[1] La presente invención se refiere a neramexano o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como el mesilato de neramexano, para su uso en el tratamiento de un trastorno del oído interno, por ejemplo, los

acúfenos, en el que dicho neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en un esquema de ajuste de dosis que comprende un ajuste ascendente de la dosis de neramexano o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosis crecientes de 25 mg o en etapas de 12,5 mg a intervalos semanales durante un periodo de desde cuatro hasta cinco semanas para conseguir una dosis eficaz de entre 5 y 75 mg al día. Mediante este tipo de administración se minimizan los efectos secundarios atribuidos a la 35 administración del neramexano o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[11] Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de neramexano o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como el mesilato de neramexano, para la preparación de un medicamento para el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno del oído interno, donde dicho neramexano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en un esquema

de ajuste de dosis que comprende un ajuste ascendente de la dosis del neramexano o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosis crecientes por etapas de 25 mg o 12,5 mg a intervalos semanales durante un periodo de cuatro a cinco semanas para conseguir una dosis eficaz de 5 a 75 mg al día.

2. Uso de neramexano o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento

para el tratamiento de un trastorno del oído interno, donde dicho medicamento se administra en un esquema de

ajuste de dosis que comprende un ajuste ascendente de la dosis del neramexano o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosis crecientes por etapas de 25 mg o 12,5 mg a intervalos semanales durante un periodo de cuatro a cinco semanas para conseguir una dosis eficaz de 5 a 75 mg al día.

3. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el esquema de ajuste de dosis comprende un ajuste ascendente de la dosis del neramexano, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de cuatro semanas para conseguir una dosis eficaz de 5 mg al día.

4. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de acuerdo con el siguiente programa: una vez al día a una dosis de 12,5 mg al día durante la primera semana, dos veces al día, donde cada dosis es de 12,5 mg para la segunda semana, dos veces al día, donde una dosis es de 12,5 mg y la otra dosis es de 25 mg para la tercera semana y dos veces al día, donde cada

dosis es de 25 mg para la cuarta semana.

5. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el esquema de ajuste de dosis comprende un ajuste ascendente de la dosis del neramexano, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de cinco

semanas para conseguir una dosis eficaz de 75 mg al día.

6. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 5, donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de acuerdo con el siguiente programa: una vez al día a una dosis de 12,5 mg al día durante

la primera semana, dos veces al día, donde cada dosis es de 12,5 mg para la segunda semana, dos veces al día, donde una dosis es de 12,5 mg y la otra dosis es de 25 mg para la tercera semana y dos veces al día, donde cada dosis es de 25 mg para la cuarta semana y dos veces al día, donde cada dosis es de 37,5 mg para la quinta semana.

7. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 6, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, donde en las semanas durante las que se administran dosis mixtas, la dosis que comprende la concentración mayor se administra en la segunda dosis diaria.

8. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 7, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde la sal farmacéuticamente aceptable del neramexano es mesilato de neramexano.

9. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 1, 3 a 8, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, donde el trastorno del oído interno se elige de entre acúfenos, vértigo, pérdida de audición, dolor de oídos crónico, fístula perilinfática, hidropesía endolinfática secundaria, laberintitis y neuritis vestibular, neuroma acústico, ototoxicidad, enfermedades autoinmunes del oído interno (AIED) y enfermedad de Méniére.

1. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 9, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde el trastorno del oído interno se selecciona entre vértigo posicional paroxístico (BPPV), pérdida de audición incluyendo subindicaciones tales como traumatismo acústico, pérdida de audición inducida por ruido, pérdida de audición neurosensitiva, pérdida de audición mixta, pérdida de audición inespecífica, pérdida de audición ototóxica

(ototoxicidad), pérdida de audición inducida por fármacos, pérdida de audición inducida por sustancias químicas medioambientales, pérdida de audición inducida por cáncer, pérdida de audición inducida quirúrgicamente, pérdida de audición inducida por radiación, pérdida de audición inducida por Infecciones, pérdida de audición súbita (idiopática), trastornos del procesado auditivo y presblcusia.

11. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el trastorno del oído interno son acúfenos.

12. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 9, donde el trastorno del oído interno son acúfenos subjetivos u objetivos en la respectiva forma aguda, subaguda o

crónica.

13. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el trastorno del oído interno son acúfenos cocleares, acúfenos asociados con una pérdida de audición o

acúfenos asociados con una pérdida de audición leve.

14. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el trastorno del oído interno son acúfenos de al menos una gravedad moderada.

15. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el trastorno del oído interno son acúfenos subjetivos de primera aparición, persistentes, unilaterales o bilaterales.

16. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las 2 reivindicaciones 1 y 3 a 15, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, donde el esquema de

ajuste de dosis comprende un ajuste ascendente de la dosis del neramexano, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de cuatro semanas para conseguir una dosis objetivo ajustada al peso corporal de 5 mg/día hasta 9 kg de peso corporal, o durante un periodo de cinco semanas para conseguir una dosis objetivo ajustada al peso corporal de 75 mg/día para los pacientes con un peso corporal de > 9 kg.

17. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 16, o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, donde el neramexano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporcionan en forma de un envase de ajuste de dosis para proporcionar dicho neramexano o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo en al menos dos dosis

diferentes.

18. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el envase de ajuste de dosis comprende al menos dos conjuntos de formas de dosificación de dosis similares, comprendiendo cada conjunto al menos tres regiones abordables individualmente, y cada región

abordable comprende o está representada por dicho neramexano o por una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo en forma de un comprimido.

19. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el uso de acuerdo con la reivindicación 18, donde las al menos tres regiones abordables individualmente dentro de cada conjunto de dichos envases de ajuste

de dosis están dispuestas esencialmente a lo largo de al menos una línea horizontal (que define una "fila") o están dispuestas esencialmente a lo largo de al menos una línea vertical (que define una "columna").