Dos tipos de forma cristalina de pinocembrina: a y b, su preparación y su uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas.

Forma cristalina ß de pinocembrina racémica de formula (I):**Fórmula**

caracterizada porque,

cuando se analiza por difracción en polvo (policristalino) de rayos X (radiación CuKα), las localizaciones de picos de difracción: valor 2-Theta (°) o valor d (Å), y la resistencia relativa del pico de difracción: valor de la altura del pico (% altura) o valor del área de pico (% área) muestran las siguientes características:

Pico 2-Theta d(Å) % altura % área Pico 2-Theta d(Å) % altura % área

Dos tipos de forma cristalina de pinocembrina: a y b, su preparaciïn y su uso para la fabricaciïn de composiciones farmacïuticas

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a dos formas cristalinas del compuesto pinocembrina, e ingredientes farmacïuticos activos, composiciones farmacïuticas y formas de dosificaciïn que contienen las dos formas cristalinas de pinocembrina, y al uso de las mismas para la fabricaciïn de composiciones farmacïuticas y el tratamiento de enfermedades, y al procedimiento para preparar las dos formas cristalinas de pinocembrina.

Antecedentes de la invenciïn La pinocembrina (nombre quïmico: 5, 7-dihidroxi-2-fenil-4-cromanona) es un compuesto de flavona, que se encuentra ampliamente en la naturaleza. Su estructura quïmica es como sigue:

que existe en isïmero l, isïmero d, mezcla enriquecida de isïmero l o isïmero d, y racemato.

Los experimentos farmacolïgicos previos mostraron que la pinocembrina tenïa fuertes actividades bacteriostïsicas, antivïricas y antifïngicas. Por ejemplo, la miel, un alimento para el cuidado de la salud tradicional chino, es rica en pinocembrina. Por lo tanto, el consumo con frecuencia del azïcar de la miel no sïlo no es perjudicial para los dientes, sino que tambiïn puede esterilizar la cavidad oral, por ejemplo, aliviando una ïlcera bucal y acelerando la curaciïn de heridas. La patente china CN1695608A, titulada "Uso de pinocembrina para la fabricaciïn de composiciones farmacïuticas para prevenir y tratar enfermedades relacionadas con la lesiïn de neuronas" ("Use of pinocembrin for manufacture of pharmaceutical compositions for preventing and treating diseases related to nerve cell injur y " [1]) , divulgï el uso de pinocembrina para la fabricaciïn de composiciones farmacïuticas para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con isquemia cerebral, secuelas de isquemia cerebral, lesiïn de neuronas y alteraciïn funcional.

Descripciïn de la invenciïn Sorprendentemente, se descubriï por los inventores que la pinocembrina tenïa dos formas cristalinas diferentes α y β, y los inventores desarrollaron las preparaciones de las mismas. Los inventores tambiïn descubrieron que existïa una diferencia significativa entre las dos formas cristalinas en la captaciïn por el organismo, en el que la tasa de captaciïn de la forma cristalina β era mayor que la de la forma cristalina α, por ejemplo, la tasa de captaciïn de la forma cristalina β puede ser 2 veces o mïs mayor que la de la forma cristalina α. Las actividades biolïgicas de las mismas en el tratamiento con medicamentos son diferentes debido a las diferencias en las concentraciones en sangre de los fïrmacos.

Un modo de realizaciïn de la presente invenciïn proporciona la forma cristalina β, o la mezcla la de forma cristalina α y la forma cristalina β en diferentes proporciones, con respecto a pinocembrina. Preferentemente, estas formas cristalinas o la mezcla de las mismas no contienen agua de cristalizaciïn ni otros disolventes orgïnicos.

Un modo de realizaciïn de la presente invenciïn proporciona el procedimiento para preparar a partir de la forma cristalina α la forma cristalina β, o la mezcla de la forma cristalina α y la forma cristalina β de pinocembrina en diferentes proporciones.

Un modo de realizaciïn de la presente invenciïn proporciona una composiciïn farmacïutica que comprende la forma cristalina β pura, o la mezcla de la forma cristalina α y la forma cristalina β de pinocembrina en diferentes proporciones. La composiciïn farmacïutica tambiïn puede comprender uno o mïs vehïculos farmacïuticamente aceptables. No existe limitaciïn sobre los vehïculos farmacïuticamente aceptables, siempre que sean adecuados para la formulaciïn y no afecten sustancialmente al efecto de la forma cristalina de pinocembrina de la presente invenciïn.

Un modo de realizaciïn de la presente invenciïn se refiere a formas de dosificaciïn que comprenden la forma cristalina β de pinocembrina sïlida. No existen limitaciones sobre las formas de dosificaciïn. Por ejemplo, pueden ser comprimidos, cïpsulas, pastillas, inyecciones, preparaciones de liberaciïn sostenida, preparaciones de liberaciïn controlada y similares.

Un modo de realizaciïn de la presente invenciïn proporciona el uso de las formas cristalinas sïlidas de pinocembrina, incluyendo la forma cristalina α, la forma cristalina β o la mezcla de la forma cristalina α y la forma cristalina β en diferentes proporciones, para lograr una diferencia en la captaciïn del fïrmaco en el tratamiento.

Un modo de realizaciïn de la presente invenciïn se refiere al uso de la forma cristalina β, o la mezcla de forma cristalina α y la forma cristalina β de pinocembrina en diferentes proporciones en la fabricaciïn de un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con la isquemia cerebral o un medicamento para prevenir enfermedades relacionadas con la isquemia cerebral protegiendo la funciïn de unidad neurovascular.

Un modo de realizaciïn de la presente invenciïn proporciona el uso de pinocembrina para proteger la funciïn de unidad neurovascular en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la isquemia cerebral, y para mejorar la concentraciïn en sangre en un organismo debido al efecto de la forma cristalina.

Caracterïsticas morfolïgicas de una muestra de la forma cristalina α de pinocembrina de acuerdo con un modo de realizaciïn:

Para una muestra de la forma cristalina α de pinocembrina obtenida de acuerdo con un modo de realizaciïn de la presente invenciïn, al analizarla por difracciïn de rayos X de cristal individual, mostrï una simetrïa del sistema cristalino monoclïnico, el grupo espacial fue P21/c, y los valores de los parïmetros de celda cristalina fueron los siguientes: a=5, 189ï, b=24, 149ï, c=10, 472ï, α=90ï, β=102, 31ï y γ=90ï.

La Fig. 1 es una ilustraciïn que muestra la configuraciïn relativa de la molïcula, la Fig. 2 es una ilustraciïn que muestra la proyecciïn estereoestructural de la molïcula, la Fig. 3 es una ilustraciïn que muestra el apilamiento de celda unitaria de la molïcula a lo largo del eje a. La tabla 1 muestra los parïmetros de coordenadas atïmicas y los factores de temperatura equivalentes. La tabla 2 muestra los valores de la longitud de enlace de los ïtomos enlazados. La tabla 3 muestra los valores del ïngulo de enlace de los ïtomos enlazados. Puesto que algunos ïtomos decarbono del anillo B adoptan un estado de orientaciïn desordenado, los cuatro ïtomos de C2', C3', C5' y C6' ocupan dos posiciones, con una tasa de ocupaciïn de 0, 5, respectivamente.

Fïrmula 1. Configuraciïn de molïcula relativa de la forma cristalina α de pinocembrina Tabla 1. Parïmetros de coordenadas atïmicas (coordenada relativa) de una muestra de forma cristalina α de pinocembrina

x y z factores de temperatura ocupaciïn

O 1 -0, 2023 (8) -0, 6574 (2) -0, 7376 (4) 3, 4 (2) 1, 0

O 2 -0, 4261 (9) -0, 8310 (2) -0, 5601 (4) 4, 3 (2) 1, 0

O 3 -0, 8660 (9) -0, 6732 (2) -0, 3557 (4) 4, 2 (2) 1, 0

O 4 -0, 6128 (8) -0, 7370 (2) -0, 4969 (4) 3, 6 (2) 1, 0

C 2 -0, 4094 (24) -0, 6318 (3) -0, 6954 (12) 3, 5 (8) 1, 0

C 3 -0, 5019 (13) -0, 6513 (3) -0, 5885 (6) 3, 6 (3) 1, 0

C 4 -0, 4859 (12) -0, 7131 (3) -0, 5720 (6) 3, 0 (3) 1, 0

C10 -0, 3269 (12) -0, 7427 (2) -0, 6435 (6) 2, 8 (3) 1, 0

C 5 -0, 2968 (12) -0, 8009 (2) -0, 6366 (6) 3, 1 (3) 1, 0

C 6 -0, 1407 (13) -0, 8289 (2) -0, 7054 (6) 3, 3 (3) 1, 0

C 7 -0, 0117 (12) -0, 7979 (2) -0, 7862 (6) 3, 1 (3) 1, 0

C 8 -0, 0336 (12) -0, 7405 (2) -0, 7966 (6) 2, 8 (3) 1, 0

C 9 -0, 1894 (12) -0, 7138 (2) -0, 7262 (6) 2, 9 (3) 1, 0

C 1' -0, 4049 (18) -0, 5701 (3) -0, 7176 (9) 6, 7 (5) 1, 0

(Continuaciïn)

x y z factores de temperatura ocupaciïn

C 2' -0, 316 (5) -0, 5292 (7) -0, 6099 (19) 7, 4 (2) 0, 5

C 3' -0, 326 (5) -0, 4730 (7) -0, 6436 (21) 7, 4 (1) 0, 5

C 4' -0, 3988 (18) -0, 4566 (3) -0, 7567 (10) 7, 5 (1) 1, 0

C 5' -0, 456 (5) -0, 4929 (8) -0, 8580 (22) 7, 9 (2) 0, 5

C 6' -0, 435 (6) -0, 5510 (7) -0, 8288 (23) 7, 8 (2) 0, 5

C2" -0, 194 (4) -0, 5453 (7) -0, 6870 (25) 7, 1 (1) 0, 5

C 3" -0, 178 (4) -0, 4859 (7) -0, 700 (3) 7, 3 (2) 0, 5

C 5" -0, 630 (4) -0, 4859 (7) -0, 7856 (22) 7, 4 (1) 0, 5

C 6" -0, 640 (4) -0, 5432 (6) -0, 7752 (22) 8, 8 (1) 0, 5

H 2 -0, 591 -0, 644 -0, 779 7, 6 1, 0

H 3A -0, 701 -0, 637 -0, 587 5, 0 1, 0

H 3B -0, 369 -0, 632 -0, 502 5, 0 1, 0

H 6... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina β de pinocembrina racïmica de formula (I) :

caracterizada porque, cuando se analiza por difracciïn en polvo (policristalino) de rayos X (radiaciïn CuKα) , laslocalizaciones de picos de difracciïn: valor 2-Theta (ï) o valor d (ï) , y la resistencia relativa del pico de difracciïn: valor de la altura del pico (% altura) o valor del ïrea de pico (% ïrea) muestran las siguientes caracterïsticas:

Pico 2-Theta d (ï) % altura % ïrea Pico 2-Theta d (ï) % altura % ïrea

1 7, 33 12, 06 100, 0 66, 5 14 29, 51 3, 02 1, 6 0, 3

2 9, 41 9, 40 6, 2 4, 9 15 31, 03 2, 88 0, 7 0, 4

3 11, 33 7, 81 6, 1 4, 5 16 34, 47 2, 60 1, 0 1, 5

4 14, 07 6, 29 2, 9 2, 2 17 35, 45 2, 53 0, 4 0, 2

5 14, 69 6, 03 27, 2 17, 6 18 37, 24 2, 41 1, 5 0, 7

6 17, 49 5, 07 63, 9 100, 0 19 38, 15 2, 36 1, 2 0, 9

7 19, 01 4, 67 2, 8 1, 5 20 40, 61 2, 22 3, 1 2, 8

8 21, 49 4, 13 0, 1 0 21 42, 83 2, 11 1, 5 1, 4

9 22, 11 4, 02 12, 9 11, 2 22 44, 89 2, 02 1, 6 1, 3

10 23, 17 3, 84 19, 4 9, 5 23 46, 01 1, 97 2, 4 1, 8

11 25, 91 3, 44 3, 3 2, 5 24 50, 36 1, 81 0, 7 0, 8

12 27, 41 3, 25 31, 7 27, 4 25 56, 63 1, 62 1, 0 0, 9

13 28, 31 3, 15 19, 0 15, 1

2. La forma cristalina β de pinocembrina de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizado porque la temperatura de transiciïn de decalescencia de traza DSC es de 204 ïC, medida con una velocidad de calentamiento de 10 ïC/min.

3. La forma cristalina β de pinocembrina de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizada porque el espectro de absorciïn infrarrojo de la misma muestra los siguientes picos: 3090, 8, 2890, 0, 2748, 9, 2638, 3, 1633, 5, 1602, 9, 1585, 0, 1487, 9, 1466, 1, 1454, 3, 1344, 4, 1302, 7, 1216, 7, 1168, 2, 1088, 3, 1065, 5, 1028, 8, 1014, 3, 1001, 5, 975, 8, 917, 8, 888, 2, 861, 8, 826, 6, 789, 1, 766, 6, 741, 1, 715, 4, 698, 0, 663, 7, 646, 0, 620, 5, 587, 9, 574, 8, 560, 9, 527, 2 y 488, 4cm-1 en el que los picos 2890, 0, 2748, 9, 2638, 3, 1633, 5 y 1344, 4 cm-1 son los picos caracterïsticos principales de la forma cristalina β de pinocembrina.

4. Una forma cristalina mezclada de pinocembrina que consiste en la forma cristalina β de pinocembrina en cualquier proporciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1 y la forma cristalina α de pinocembrina, cuando se analiza por difracciïn de rayos X de cristal individual, la forma cristalina α muestra simetrïa del sistema cristalino monoclïnico, el grupo espacial es P21/c, y los valores de los parïmetros de celda cristalina son los siguientes: a=5, 189ï, b=24, 149ï, c=10, 472ï, α=90ï, β=102, 31ï y γ=90º.

5. La forma cristalina de pinocembrina de acuerdo con cuna cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha forma cristalina no contiene agua de cristalizaciïn ni otro disolvente cristalino.

6. Un ingrediente farmacïutico activo, que comprende la forma cristalina de pinocembrina de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 4 como ingrediente activo para su uso en la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la isquemia cerebral o para la prevenciïn de enfermedades relacionadas con la isquemia cerebral protegiendo la funciïn de unidad neurovascular.

7. El ingrediente farmacïutico activo para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 6, en el que la dosificaciïn diaria varïa de 5 a 250 mg, basada en la forma sïlida cristalina de pinocembrina.

8. Una composiciïn farmacïutica, que comprende una cantidad terapïuticamente eficaz de la forma cristalina de

pinocembrina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, en combinaciïn con uno o mïs vehïculos 5 farmacïuticamente aceptables.

9. Una forma de dosificaciïn, que comprende el ingrediente farmacïutico activo de acuerdo con la reivindicaciïn 6 o 7,

o la composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 8, caracterizada porque la forma de dosificaciïn es un comprimido, cïpsula, pastilla, inyecciïn, preparaciïn de liberaciïn sostenida o preparaciïn de liberaciïn controlada.

10. La forma cristalina de pinocembrina de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 4, o el ingrediente farmacïutico activo de acuerdo con la reivindicaciïn 6, o la composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 8, para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la isquemia cerebral o en la prevenciïn de enfermedades relacionadas con la isquemia cerebral protegiendo la funciïn de unidad neurovascular.

11. La forma cristalina de pinocembrina de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 4, o el ingrediente farmacïutico activo de acuerdo con la reivindicaciïn 6, o la composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 8, para su uso en el

tratamiento para mejorar la concentraciïn en sangre de pinocembrina en un organismo debido al efecto de la forma cristalina.

12. Un procedimiento para preparar la forma cristalina β de pinocembrina, que comprende las etapas de:

usar una forma cristalina de pinocembrina como material, a continuaciïn obtener la forma cristalina β de pinocembrina de acuerdo con la reivindicaciïn 1 por medio de transiciïn cristalina 20 por molienda.

13. Un procedimiento para preparar la forma cristalina β de pinocembrina, que comprende las etapas de:

usar una muestra de pinocembrina como material, a continuaciïn obtener la forma cristalina β de pinocembrina de acuerdo con la reivindicaciïn 1 por medio de la disoluciïn del material completamente en un disolvente de piridina o DMSO, aïadir agua para permitir el precipitado, y realizar la filtraciïn bajo presiïn reducida, secado por congelaciïn o pulverizaciïn en frïo.

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