Complejos de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados.

Un complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados,

comprende pinocembrina y ciclodextrina o sus derivados, en el que la proporción molar de pinocembrina a ciclodextrina o sus derivados oscila entre 1:1 y 1:100, preferiblemente 1:1 y 1:10 .

Complejos de Inclusión de Pinocembrina con Ciclodextrina o sus Derivados. CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados, a un proceso de preparación de los mismos, a una composición farmacéutica que contiene la misma y a una utilización de dicho complejo de inclusión o de dicha composición farmacéutica.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La pinocembrina, conocida como 5, 7 – dihidroxiflavanona o 2.3 – dihidro – 5, 7 –dihidroxi – 2 –fenil – 4H – 1 – benzopiran – 4 – ona, es un compuesto de flavanona insoluble en agua que posee la siguiente fórmula:

Hay un centro quiral en la estructura de la pinocembrina y es una pinocembrina natural en su configuración en S con [α]D15 siendo -45, 3 (c, 0, 9 acetona como disolvente) .

La (S) pinocembrina es un producto natural extraído de propóleos. También se encuentra en los piñones, en las hojas de eucalipto, en la resina de acacia y similares con concentraciones bajas (Combined Chemical Dictionar y 2004) . Actualmente la pinocembrina puede obtenerse mediante la síntesis y por lo tanto puede obtenerse en abundancia (Yonghao Cheng, Yabo Duan, Yan Qi, Xiaoyun Guo, Yuanfeng Tong, Guanhua Du, Song Wu, chemical reagent, 2006 Vol 28, Nº 7: 437) .

Se ha informado en la literatura que la pinocembrina es sensible a numerosas bacterias y hongos malignos y muestra un efecto antibacteriano relativamente bueno especialmente en cepas resistentes a algunos fármacos (Hyun Koo, Pedro L. Rosalen, Jaime A. Cur y , Yong K. Park, and William H. Bowen, Antimicrob. Agents & Chemother. 2002, 46 (5) , 1302 – 1309) . El documento CN200410037860.9 revela que la penocembrina levo tiene un buen efecto en la apoplejía cerebral.

La pinocembrina tiene una baja biodisponibilidad oral para su insolubilidad en agua y es relativamente baja su absorción oral. Por otra parte, es difícil hacerlo en una inyección por su insolubilidad en agua. Sobre todo porque se requieren composiciones farmacéuticas para liberar de forma rápida los agentes activos y que tengan rápidos efectos cuando se utilicen en el tratamiento de una enfermedad aguda como la apoplejía cerebral; el procedimiento clínico más común para tratar el trastorno agudo es una inyección por vía intravenosa. Por lo tanto, el problema de solubilidad de la pinocembrina debe resolverse primero para obtener formas de dosificación inyectables.

Por lo tanto es urgente obtener formulaciones farmacéuticas de pinocembrina con buena solubilidad en agua.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención sorprendentemente han descubierto que la solubilidad en agua de la pinocembrina puede mejorar en gran medida utilizando ciclodextrina o sus derivados para formar un complejo de inclusión de pinocembrina.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados. El complejo de inclusión comprende pinocembrina y ciclodextrina o sus derivados en cualquier proporción. La proporción molar de la pinocembrina en la ciclodextrina o sus derivados oscila entre un intervalo de 1:1 a 1:100, y más preferiblemente oscila entre un intervalo de 1:1 a 1:10.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para hacer el complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende dicho complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente.

La presente invención proporciona además una utilización de un complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados o una composición farmacéutica que contiene el complejo de inclusión para prevenir y /

o tratar una enfermedad o un trastorno en un sujeto. En una realización, dicha enfermedad es una enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o una apoplejía cerebral o una infección bacteriana y / o fúngica.

ILUSTRACIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra una imagen típica de una histopatología de una oreja de conejo inyectada con solución salina normal (tinción HE) . Como se ilustra en la figura, hay una fina vena íntima sin respuesta inflamatoria en la periferia del vaso sanguíneo.

La Figura 2 muestra una imagen típica de histopatología de una oreja de conejo inyectada con una inyección de un complejo de inclusión de pinocembrina (tinción HE) . Como se ilustra en la figura, hay una fina vena íntima sin respuesta inflamatoria en la periferia del vaso sanguíneo.

La Figura 3 muestra un efecto del DL0108 (el complejo de inclusión de pinocembrina con hidroxipropil –β– ciclodextrina) en el test de Bederson de la OACM en ratas lesionadas en la operación.

La Figura 4 muestra un efecto del DL0108 en el índice de síntomas neurológicos (NSS) de la OACM en animales lesionados en la operación.

La Figura 5 muestra el valor del FSCr (flujo sanguíneo cerebral regional) del área que suministra sangre a la arteria de la corteza media varias veces tras la lesión de la operación de OACM (A) y el efecto del DL0108 en el valor del FSCr del OACM en ratas lesionadas en la operación (B) .

Se expresan los datos de la Figura 3 a la Figura 5 como la media ± S.E.M. Se analizan los resultados con ANOVA de una vía y la prueba de Dunett. N = 10, ##P < 0, 01 vs. el grupo de control en blanco, *P < 0, 05, ** P < 0, 01 vs. el grupo de control de vehículo.

Descripción detallada de la presente invención En un aspecto, la presenta invención proporciona un complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados, en el que dicho complejo de inclusión comprende pinocembrina y ciclodextrina o sus derivados y la proporción molar de la pinocembrina en la ciclodextrina o sus derivados oscila entre un intervalo de 1:1 a 1:100, y más preferiblemente oscila entre un intervalo de 1:1 a 1:10.

En la presente invención, el término “ pinocembrina” incluye L - pinocembrina, S - pinocembrina, pinocembrina racémica o cualquier combinación de las mismas. Puede obtenerse pinocembrina a partir de recursos naturales o a partir de síntesis químicas.

En la presente invención, la ciclodextrina o sus derivados pueden seleccionarse del grupo formado por α– ciclodextrina, β– ciclodextrina, γ– ciclodextrina y sus derivados que tienen varios grupos de sustitción que incluyen de manera no limitante al hidroxietil –β– ciclodextrina, dimetil –β– ciclodextrina, hidroxipropil –β– ciclodextrina, dihidroxipropil –β– ciclodextrina, metil –β– ciclodextrina, ciclodextrina de glucosa, ciclodextrina de maltosa, ciclodextrina de maltotriosa, carboximetil ciclodextrina, ciclodextrina de sulfobutil, sulfobutiléter –β– ciclodextrina y cualquier combinación de los mismos. En una realización, dicha ciclodextrina o sus derivados es β– ciclodextrina o hidroxipropil –β– ciclodextrina. En otra realización, dicha ciclodextrina o sus derivados es dimetil - β – ciclodextrina, hidroxipropil –β– ciclodextrina, sulfobutiléter –β– ciclodextrina, hidroxietil –β– ciclodextrina o cualquier combinación de los mismos.

En la presente invención, el complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados puede ser una forma líquida o sólida o incluso una forma semisólida que depende del requisito de la forma de dosificación formulada o de la aplicación del tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dicho complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente. En particular, una unidad de dosificación de una composición farmacéutica contiene entre 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 50 a 250 mg de pinocembrina de principio activo. El complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados puede fabricarse en formas de composiciones farmacéuticas apropiadas para mamíferos, especialmente para humanos, con los procedimientos ya conocidos por los expertos en la disciplina.

La composición farmacéutica puede aplicarse en diferentes vías como la vía oral, intravenosa, intramuscular, peritoneal o la inyección por vía subcutánea.

La composición farmacéutica puede prepararse... [Seguir leyendo]

1. Un complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados, comprende pinocembrina y ciclodextrina o sus derivados, en el que la proporción molar de pinocembrina a ciclodextrina o sus derivados oscila entre 1:1 y 1:100, preferiblemente 1:1 y 1:10.

2. El complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados según la reivindicación 1, en el que dicha pinocembrina se selecciona del grupo formado por L – pinocembrina, S – pinocembrina, pinocembrina racémica o cualquier combinación a partir de las mismas.

3. El complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicha ciclodextrina o sus derivados se seleccionan del grupo formado por α

– ciclodextrina, β– ciclodextrina, γ– ciclodextrina, hidroxietil –β– ciclodextrina, dimetil –β– ciclodextrina, hidroxipropil –β– ciclodextrina, dihidroxipropil –β– ciclodextrina, metil –β– ciclodextrina, ciclodextrina de glucosa, ciclodextrina de maltosa, ciclodextrina de maltotriosa, carboximetil ciclodextrina, ciclodextrina de sulfobutil, sulfobutiléter –β– ciclodextrina y cualquier combinación de los mismos.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en el que la composición farmacéutica puede aplicarse en diferentes vías como la vía oral, intravenosa, intramuscular, peritoneal o la inyección por vía subcutánea.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en el que una composición farmacéutica puede tener forma de transfusión, inyección, polvo inyectable, una solución oral, un jarabe , un comprimido, una cápsula, un gránulo, un comprimido dispersable, un comprimido de disolución oral, un comprimido bucal entre otros.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 o 6, en el que la composición farmacéutica es una inyección del complejo de inclusión de pinocembrina con hidroxipropil –β– ciclodextrina que tiene una concentración que oscila entre el 0, 01 % y el 3 % (g / ml) .

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 o 6, en el que la composición farmacéutica es un polvo inyectable del complejo de inclusión de pinocembrina con hidroxipropil –β– ciclodextrina y una solución en el que dicho polvo inyectable está disuelto y tiene un pH del 3 al 10.

9. Un método para preparar el complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprenden las etapas de (1) añadir la ciclodextrina o sus derivados a un disolvente para obtener una solución o suspensión de ciclodextrina o sus derivados con una concentración en peso del 1 % al 60 %; (2) añadir la pinocembrina a dicha solución o suspensión y mezclar agitando o moliendo para obtener dicho complejo de inclusión; y opcionalmente (3) eliminar el disolvente de la mezcla del complejo de inclusión obtenida en la etapa (2) .

10. El método según la reivindicación 9, en el que el disolvente se selecciona del grupo formado por agua, etanol, metanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, glicerina, acetona o cualquier combinación de los mismos.

11. El complejo de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 para su utilización en un procedimiento para prevenir y / o tratar una enfermedad o trastorno, especialmente una enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o una apoplejía cerebral o una infección bacteriana o fúngica.