Diagnóstico y tratamientos del carcinoma, basado en el genotipo de ODC1.

Una composición que comprende a-difluorometilornitina (DFMO) y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal o factores de riesgo del mismo en un paciente;

en donde el genotipo del paciente en la posición +316 de al menos un alelo del gen promotor ODC1 es G; y en donde el tratamiento de factores de riesgo de carcinoma colorrectal en el paciente previene la formación de nuevos focos de cripta aberrantes, nuevos pólipos adenomatosos o nuevos adenomas con displasia en el paciente; opcionalmente en donde el paciente es un ser humano.

Diagnóstico y tratamientos del carcinoma, basado en el genotipo de ODC1

I. Campo de la invención

La presente invención se refiere en líneas generales a los campos de la biología y de la medicina del cáncer. Más particularmente, se refiere a procedimientos para el diagnóstico, prevención y tratamiento de carcinomas y factores de riesgo de los mismos.

II. Descripción de la técnica relacionada

Un impedimento importante a la aplicación de la investigación de la quimioprevención del cáncer a la práctica clínica ha sido la eficacia y toxicidades de agentes marginales que superaban el beneficio (Psaty y Potter, 26; Lippman, 26). Por ejemplo, la marcada eficacia demostrada de la combinación inhibidora de poliamina de D,L-a- difluorometilorn¡tina (DFMO, eflornitina) oral diaria a largo plazo y sulindaco entre pacientes con adenoma colorrectal (ACR) se demostró recientemente (Meyskens y col., 28), sin embargo, el tratamiento se asoció a ototoxicidad subclínica modesta (McLaren y col., 28) y a un mayor número de acontecimientos cardiovasculares entre pacientes con alto riesgo cardiovascular inicial (Zell y col., 29). El identificar características genéticas que identifican la idoneidad de un paciente para una pauta de tratamiento preventiva o curativa sería un beneficio importante.

Por ejemplo, sigue existiendo la necesidad de procedimientos eficaces y menos tóxicos para tratar y prevenir cánceres colorrectales y otros carcinomas. Según el Instituto Nacional del Cáncer, hubo aproximadamente 147. nuevos casos y 5. muertes de cáncer colorrectal en los Estados Unidos en 29. Los actuales protocolos de tratamiento, especialmente aquellos para cánceres y pólipos de colon, incluyen resección tumoral, quimioterapia y radioterapia. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el intrón-1 del gen ODC1 humano afecta la transcripción de ODC1 (Guo y col., 2), y se ha investigado como marcador genético para riesgo de adenoma colorrectal (ACR) (Martínez y col., 23; Barry y col., 26; Hubner y col., 28). La frecuencia del alelo A menor informada es aproximadamente del 25 % y, a pesar de las diferencias entre la raza/etnicidad, la distribución del genotipo de ODC1 está en equilibrio de Hardy-Weinberg dentro de cada raza (O'Brien y col., 24; Zell y col., 29). Individuos homocigóticos para el alelo A menor de ODC1 han reducido el riesgo de reaparición de adenoma en comparación con aquellos con el alelo G mayor (Martínez y col., 23; Hubner y col., 28). Además, el alelo A de ODC1 (genotipo AA o GA, pero no genotipo GG) y el uso informado de aspirina se han asociado a la reducida aparición de pólipos de colon (Martínez y col., 23; Barry y col., 26; Hubner y col., 28), y a un riesgo reducido del 5 % estadísticamente significativo de adenomas avanzados (Barry y col., 26). Si el genotipo de ODC1 afecta diferencialmente la reaparición de adenoma, las respuestas de poliamina de tejido, perfiles de toxicidad y cómo pueden usarse para determinar la idoneidad de tratamientos preventivos y curativos sería una ventaja importante. Gerner y Meyskens (Clin. Cáncer Res., 29, 15(3) 758-761) desvelan una combinación de DFMO y un AINE para prevenir cáncer de colon.

Resumen de la invención

Así, la presente solicitud describe usos dirigidos al tratamiento, prevención y/o diagnóstico relacionados con identificar el genotipo del paciente en la posición +316 de al menos un alelo del gen promotor ODC1.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende a-difluorometilornitina (DFMO) y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal o factores de riesgo del mismo en un paciente, en el que el genotipo del paciente en la posición +316 de al menos un alelo del gen promotor ODC1 es G; y en el que el tratamiento de factores de riesgo de carcinoma colorrectal en el paciente previene la formación de nuevos focos de cripta aberrantes, nuevos pólipos adenomatosos o nuevos adenomas con displasia en el paciente; opcionalmente en el que el paciente es un ser humano.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende a-difluorometilornitina (DFMO) para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal, o factores de riesgo del mismo como se definen con respecto al primer aspecto, en un paciente como se define como se define con respecto al primer aspecto; en el que al paciente también se administra una composición que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina, siendo al paciente administrada la composición que comprende el AINE que no contiene aspirina antes, al mismo tiempo o después de la administración de la composición que comprende DFMO.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal, o factores de riesgo del mismo como con respecto al primer aspecto, en un paciente como se define con respecto al primer aspecto; en el que al paciente también se administra una composición que comprende

a-difluorometilornitina (DFMO), siendo al paciente administrada la composición que comprende DFMO antes, al mismo tiempo o después de la administración de la composición que comprende el AINE que no contiene aspirina.

En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el AINE que no contiene aspirina aumenta la expresión de espermidina/espermina /V1-acetiltransferasa dentro del paciente.

En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el genotipo del paciente en la posición +316 de al menos un alelo del gen promotor ODC1 puede haber sido determinado recibiendo un informe que contiene dicho genotipo o tomando un antecedente del paciente que revela los resultados. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el genotipo del paciente se determina en la base nucleotídica en la posición +316 de un alelo del gen promotor ODC1 del paciente. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el genotipo del paciente se determina en la posición +316 de ambos alelos del gen promotor ODC1. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el genotipo del paciente en la posición +316 de ambos alelos del gen promotor ODC1 es GG. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el genotipo del paciente en la posición +316 de ambos alelos del gen promotor ODC1 es GA.

En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, los usos definidos comprenden además aumentar la dosificación de DFMO o AINE que no contiene aspirina si el paciente ya estaba tratándose con la terapia farmacéutica, pero a una menor dosificación, antes de obtener los resultados de la prueba. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, los usos definidos comprenden además aumentar la dosificación de DFMO y AINE que no contiene aspirina si el paciente ya estaba tratándose con la terapia farmacéutica, pero a una menor dosificación, antes de obtener los resultados de la prueba.

En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el AINE que no contiene aspirina es un inhibidor selectivo de la COX-2. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el AINE que no contiene aspirina es sulindaco o celecoxib. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el AINE que no contiene aspirina es sulindaco.

En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el uso definido previene la formación de nuevos focos de cripta aberrantes en el paciente. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el uso definido previene la formación de nuevos pólipos adenomatosos en el paciente. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, el uso definido previene la formación de nuevos adenomas con displasia en el paciente.

En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, la DFMO y el sulindaco se administran sistémicamente. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, la DFMO y el sulindaco se administran por vías distintas. En algunas realizaciones del primer, segundo y/o tercer aspectos de la invención, la DFMO o el AINE que no contiene aspirina se administra por vía oral, intra-arterialmente... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende a-difluorometilornitina (DFMO) y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal o factores de riesgo del mismo en un paciente;

en donde el genotipo del paciente en la posición +316 de al menos un alelo del gen promotor ODC1 es G; y en donde el tratamiento de factores de riesgo de carcinoma colorrectal en el paciente previene la formación de nuevos focos de cripta aberrantes, nuevos pólipos adenomatosos o nuevos adenomas con displasia en el paciente; opcionalmente en donde el paciente es un ser humano.

2. Una composición que comprende a-difluorometilornitina (DFMO) para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal, o factores de riesgo del mismo como se definen en la reivindicación 1, en un paciente como se define por la reivindicación 1;

en donde al paciente también se le administra una composición que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina, administrándose al paciente la composición que comprende el AINE que no contiene aspirina antes, al mismo tiempo o después de la administración de la composición que comprende DFMO.

3. Una composición que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal, o factores de riesgo del mismo como se definen en la reivindicación 1, en un paciente como se define por la reivindicación 1;

en donde al paciente también se le administra una composición que comprende a-difluorometilornitina (DFMO), administrándosele al paciente la composición que comprende DFMO antes, al mismo tiempo o después de la administración de la composición que comprende el AINE que no contiene aspirina.

4. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el genotipo del paciente se determina recibiendo un informe que contiene dicho genotipo o tomando un antecedente del paciente que revela los resultados; o determinando la base nucleotídica en la posición +316 de un alelo del gen promotor ODC1 del paciente; o determinando las bases nucleotídicas en la posición +316 de ambos alelos del gen promotor ODC1 del paciente.

5. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el genotipo del paciente en la posición +316 de ambos alelos del gen promotor ODC1 es GG o GA.

6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde, antes de determinarse el genotipo del paciente, el paciente ya estaba siendo tratado con una composición que comprende DMFO y/o un AINE que no contiene aspirina, pero a una menor dosificación de la DMFO y/o el AINE que no contiene aspirina.

7. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el AINE que no contiene aspirina está seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor selectivo de la COX-2, sulindaco y celecoxib.

8. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el AINE que no contiene aspirina es sulindaco, y en la que

(i) la DFMO se administra por vía oral, opcionalmente en la que la cantidad eficaz de DFMO es 5 mg/día;

(ii) la DFMO se administra intravenosamente, opcionalmente en la que la cantidad eficaz de DFMO es de ,5 a 5, g/m2/día; o

(iii) la DFMO se administra al menos una segunda vez.

9. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el AINE que no contiene aspirina es sulindaco y en la que la cantidad eficaz de sulindaco es de 1 a 15 mg/día, tal como de 1 a 4 mg/día, o tal como 15 mg/día; o en la que el sulindaco se administra al menos una segunda vez.

1. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho paciente tiene un tumor sólido, y el tumor sólido está reseccionado.

11. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-1, en donde el cáncer colorrectal está en estadio I, o estadio II, o estadio III o estadio IV.

12. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el tratamiento previene la formación de nuevas neoplasias colorrectales avanzadas (por ejemplo, nuevas neoplasias colorrectales avanzadas del lado derecho o nuevas neoplasias colorrectales avanzadas del lado izquierdo) dentro del paciente, o el tratamiento previene ototoxicidad o el riesgo de la misma dentro del paciente.

13. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el paciente ha sido identificado como que tiene

(i) uno o más pólipos adenomatosos en el colon, el recto o el apéndice;

(ii) una o más neoplasias colorrectales avanzadas; o

(iii) un diagnóstico de poliposis adenomatosa familiar.

14. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el paciente tiene un

antecedente de resección de uno o más adenomas colorrectales.