Desmopresina en una forma de dosificación orodispersable.

Forma de dosificación farmacéutica orodispersable de acetato de desmopresina que se disgrega en la boca en un plazo de 10 segundos.

Desmopresina en una forma de dosificación orodispersable.

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, a los métodos para prepararlas y a su uso en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades en mamíferos, particularmente en seres humanos.

La desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina, DDAVP) es un análogo de la vasopresina que tiene una elevada actividad antidiurética. Está disponible comercialmente como sal de acetato bajo la forma de comprimidos y como pulverizador nasal, y se receta comúnmente para posponer la micción y para tratar la incontinencia, la enuresis nocturna primaria (PNE) y la nocturia, entre otras indicaciones, incluyendo diabetes insípida central.

Si bien existen formulaciones de desmopresina que satisfacen las necesidades de los pacientes, aún existe la necesidad de mejoras. Los pacientes prefieren comúnmente los comprimidos, ya que son fáciles de usar, son discretas y con ellas es más fácil lograr una administración correcta. Sin embargo, generalmente es necesario tomar los comprimidos con un vaso de agua u otra bebida, lo cual es un problema, ya que es necesario limitar la ingesta de líquidos en relación con el tratamiento con desmopresina, y el mensaje al paciente es mucho más claro cuando no hay ingesta alguna de agua. Además, la biodisponibilidad de la desmopresina cuando se ingiere mediante un comprimido es de aproximadamente del 0, 1%, en comparación con una inyección intravenosa, una cifra que claramente da lugar a mejoras.

La administración intranasal conduce a una mayor biodisponibilidad, pero es menos preferida por los pacientes. Además, la administración intranasal puede afectar adversamente a los cilios, de modo que los virus y las bacterias podrían pasar más fácilmente hacia la mucosa.

Se han propuesto previamente formulaciones sublinguales de desmopresina. Grossman et al., Br. Med. J. 1215 (17 de mayo de 1980) informaron acerca de la administración de desmopresina en una pastilla sublingual de composición no especificada. El mismo año, Laczi et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Tox. 18 (12) 63-68 (1980) informaron sobre la administración de 30 μg desmopresina en comprimidos sublinguales de 200 mg que contenían sacarosa, almidón de patata, estearina, etanol (como alcohol rectificado) , gelatina blanca, agua destilada y cacao en polvo. Sin embargo, en el documento WO-A-8502119 se establece:

El denominado comprimido sublingual también es objetable, ya que requiere de un tiempo de disolución relativamente prolongado y depende de la secreción de saliva del paciente. [documento WO-A-8502119, página 2, líneas 4-6]

Fjellestad-Paulsen et al., Clin. Endocrinol. 38 177-82 (1993) administraron una formulación de pulverizador líquido nasal de desmopresina por vía sublingual, que evitó los problemas antes indicados para el comprimido sublingual. Sin embargo, los autores informaron que, después de la administración sublingual del líquido, no se halló desmopresina detectable en sangre.

El documento US-A-4 764 378 describe formas farmacéuticas orales para la administración transmucosa de los fármacos.

El documento EP-A-0 517 211 describe composiciones farmacéuticas que comprenden un polipéptido fisiológicamente activo y una combinación de un ácido orgánico y un éster se sacarosa de ácido graso como un agente que potencia la absorción.

El documento WO 00/59423 se refiere a un método para la administración transmucosa oral de principios activos a la cavidad oral utilizando un dispositivo mucoadhesivo.

El documento WO 00/61117 describe una composición farmacéutica que comprende gelatina de pescado como vehículo y un principio activo, en la que la composición es una forma farmacéutica de dispersión rápida diseñada para liberar el principio activo rápidamente en contacto con un líquido.

El documento US-A-5 849 322 describe una composición para la administración transmucosa de un fármaco a la cavidad oral mediante un dispositivo adhesivo que pone en contacto y está en relación de transferencia del fármaco con un tejido mucoso de la cavidad oral.

Ahora se ha descubierto que la desmopresina puede administrarse como una forma farmacéutica sólida orodispersable que proporciona una biodisponibilidad mejorada, en comparación con los comprimidos orales convencionales de desmopresina.

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona una forma farmacéutica orodispersable de acetato de desmopresina que se disgrega en la boca en el plazo de 10 segundos.

La formulación será normalmente sólida. Se dispersa rápidamente en la boca en el plazo de 10, 5, 2 segundos, o incluso en 1 segundo, en orden creciente de preferencia. Dichas formulaciones se denominan orodispersables. La formulación comprenderá normalmente un vehículo adecuado para este propósito, que será farmacéuticamente aceptable (o veterinariamente aceptable , en el caso de la administración a animales no humanos) .

La dosificación diaria de desmopresina, medida como base libre, será generalmente de desde 0, 5 ó 1 μg hasta 1 mg, por forma farmacéutica. En un intervalo preferido de dosificación, la dosificación variará normalmente desde 2 μg hasta 800 μg por forma farmacéutica, y preferiblemente desde 10 μg hasta 600 μg. Se contemplan específicamente también dosis relativas bajas, por ejemplo, de desde 0, 5 μg hasta 75 μg, preferiblemente de 0, 5 ó 1 μg a 50 μg. Cuando se administra una forma farmacéutica por día, como es usual para la PNE y la nocturia, esta será normalmente la dosis por forma farmacéutica. Cuando la dosis diaria se administra en dos o más dosificaciones, como es normalmente el caso para la diabetes insípida central, la cantidad de principio activo por forma farmacéutica se reduce en consecuencia.

También pueden estar presentes otros principios activos, sean péptidos o no.

Las formas de dosificación de la presente invención están adaptadas para suministrar el principio activo a la cavidad oral. El principio activo puede absorberse a través de la mucosa sublingual y/o, de otro modo, a través de la cavidad oral (por ejemplo, a través de la mucosa oral y/o gingival) y/o desde el tracto gastrointestinal para la distribución sistémica.

Se conoce una variedad de formulaciones que son adecuadas para administrar otros principios activos, de modo que se absorban en la cavidad oral. Tales formulaciones pueden ser útiles en la presente invención. Entre ellas, están las formulaciones o preparaciones sólidas que se disgregan en forma intrabucal, que comprenden el principio activo, un azúcar que comprende lactosa y/o manitol, y del 0, 12 al 1, 2% p/p, basándose en los componentes sólidos, de agar, y que tienen una densidad de 400 mg/ml a 1000 mg/ml, y tienen una fuerza suficiente como para resistir la manipulación, que en la práctica puede significar una fuerza suficiente para resistir la extracción de un envase de blister sin disgregarse. Tales formulaciones, y cómo prepararas, se describen en el documento US-A-5466464, al que se hace referencia para obtener detalles adicionales.

En esta realización de la invención, puede usarse el azúcar en la formulación en una cantidad de al menos el 50% p/p, preferiblemente el 80% p/p o más, más preferiblemente el 90% p/p o más, basándose en los componentes sólidos totales, aunque puede variar dependiendo de la calidad y la cantidad de principio activo que se va a utilizar.

Aunque los tipos de agar no están particularmente limitados, pueden usarse preferiblemente los indicados en la Farmacopea Japonesa. Ejemplos de agar indicados incluyen los agar en polvo PS-7 y PS-8 (fabricados por Ina Shokuhin) .

Puede usarse el agar en una cantidad de desde el 0, 12 hasta el 1, 2% p/p, preferiblemente desde el 0, 2 hasta el 0, 4% p/p, basándose en los componentes sólidos.

Con el fin de producir una formulación según esta realización de la presente invención, se suspende un azúcar que comprende lactosa y/o manitol en una disolución acuosa de agar, se la coloca en un molde, se solidifica en una forma semejante a gelatina y luego se seca. La disolución acuosa de agar puede tener una concentración de desde el 0, 3 hasta el 2, 0%, preferiblemente desde el 0, 3 hasta el 0, 8%. La disolución acuosa de agar puede usarse en una cantidad tal que la razón de mezclado de agar basándose en los componentes sólidos llega a ser del 0, 12 al 1, 2% p/p, pero preferiblemente del 40 al 60% p/p de disolución de agar, basándose en los componentes sólidos.

Otras formulaciones conocidas para la administración principios activos para su absorción desde la cavidad oral, son las formas farmacéuticas... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica orodispersable de acetato de desmopresina que se disgrega en la boca en un plazo de 10 segundos.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que es una forma farmacéutica sólida orodispersable.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, que está adaptada para la administración sublingual.

4. Forma de dosificación según la reivindicación 2 ó 3, en la que la forma farmacéutica se puede obtener sublimando disolvente de una composición que comprende acetato de desmopresina y una disolución de material vehículo en un disolvente, estando la composición en estado sólido en un molde.

5. Forma de dosificación según la reivindicación 4, en la que la sublimación se realiza mediante la liofilización de una composición que comprende acetato de desmopresina y una disolución del material vehículo en un disolvente.

6. Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una red de matriz abierta que contiene el acetato de desmopresina, estando comprendida la red de matriz abierta por un material vehículo soluble en agua o dispersable en agua que es inerte respecto de la desmopresina.

7. Forma de dosificación según la reivindicación 6, en la que la red de matriz abierta comprende gelatina.

8. Forma de dosificación según la reivindicación 7, en la que la gelatina es gelatina de pescado.

9. Forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que la gelatina de pescado no es gelificante.

10. Procedimiento para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida orodispersable de acetato de desmopresina que se disgrega en la boca en el plazo de 10 segundos, comprendiendo dicho procedimiento sublimar el disolvente de una composición que comprende acetato de desmopresina y una disolución de un material vehículo en un disolvente, estando la composición en estado sólido en un molde.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la sublimación se realiza mediante la liofilización de una composición que comprende acetato de desmopresina y una disolución de material vehículo en un disolvente.

12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que el disolvente es agua.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el pH de la disolución está en el intervalo de desde 3 hasta 6.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el pH de la disolución está en el intervalo de desde 3, 5 hasta 5, 5.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el pH de la disolución está en el intervalo de desde 4 hasta 5.

16. Uso de acetato de desmopresina en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica sólida orodispersable para su uso en posponer la micción o para el tratamiento o la prevención de la incontinencia, la enuresis nocturna primaria (PNE) , la nocturia o la diabetes insípida central, en el que la forma de dosificación está adaptada para la administración sublingual y se disgrega en la boca en el plazo de 10 segundos.

17. Embalaje que comprende una forma de dosificación farmacéutica sólida orodispersable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con instrucciones para colocar la forma farmacéutica en la boca de un paciente por debajo de la lengua (para la administración sublingual) .