Derivados de tioxanteno para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

Un compuesto de la fórmula general (I)

en donde

V se selecciona del grupo que consiste en S,

SO2, SO, O y NH;

W es C≥CH-(CHX)n-CX(R9)(R10) o W es C≥CH-(CHX)n-1-CH≥C(R9)(R10);

n es un número entero en el intervalo de 1 a 5;

cada X se selecciona individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona cada uno individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, carboxi, (alcoxi C1-6)- carbonilo, (alquil C1-6)-carbonilo, fomilo, alquilsulfonilamino C1-6, arilo, ariloxicarbonilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilamino, arilsulfonilamino, heteroarilo, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroarilcarbonilo, heteroarilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilo, heterocicliloxicarbonilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterociclilamino, heterociclilsulfonilamino, mono- y di(alquil C1-6)amino, carbamoilo, mono- y di(alquil C1-6)aminocarbonilo, amino- (alquil C1-6)-aminocarbonilo, mono- y di(alquil C1-6)amino-(alquil C1-6)-aminocarbonilo, (alquil C1-6)-carbonilamino, amino-(alquil C1-6)-carbonilamino, mono- y di(alquil C1-6)amino-(alquil C1-6)-carbonilamino, amino-(alquil C1-6)-amino, mono- y di(alquil C1-6)amino-(alquil C1-6)-amino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, aminosulfonilo, mono- y di(alquil C1-6)aminosulfonilo y alquiltio C1-6; R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 y CY3, en donde Y es un átomo de halógeno; y R9 y R10 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterociclilo C3-6, preferiblemente un heterociclilo que contiene nitrógeno;

así como también sales del mismo.

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Tabla 1. Los compuestos de prueba 1 (N-desalquil-transclopentixol) y 2 (trans-clopentixol) son compuestos comparativos

Nº Estructura R2 n X2 Heterociclo

Cl 2 H piperazina

Cl 2 CH2CH2OH piperazina

Cl 2 H piperidina

Cl 2 CH2CH2OH Piperidina

Ejemplo 1a: Efecto sobre aislados bacterianos clínicamente relevantes Conclusión: El efecto antiinfeccioso del compuesto 3 es superior en comparación con los compuestos 1 y 2.

Cepas: Todas las cepas utilizadas son aislados clínicos multirresistentes que incluyen resistencia contra antibióticos de betalactam, quinolonas y aminoglicósidos (valores de CMI > 16 ï?­g por ml) . Diez cepas en cada grupo de prueba. 19

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Tabla 1a: Valores medios de CMI de los compuestos (ï?­m/ml) . Diez cepas en cada grupo de prueba.

Compuesto S. aureus S. epidermidis E. faecalis E. faecium E. coli

Compuesto 2 8 8 1 1 16

Compuesto 1 3, 6 2, 4 0, 6 0, 6 6

Compuesto 3 2 1 0, 1 0, 1 3

Como se observa, el Compuesto 3 presenta una fuerte actividad antiinfecciosa y es superior al transclopentixol y Ndesalquil-transclopentixol en todos los grupos de prueba.

Ejemplo 1b. Efecto sobre aislados humanos clínicamente relevantes de especies multirresistentes y susceptibles de Staphylococci, Streptococci, Micrococci y especies Gram negativas Los aislados bacterianos humanos clínicamente relevantes de Staphylococci, Streptococci, Micrococci y especies Gram negativas se cultivaron y se ensayó, como se ha descrito anteriormente, la susceptibilidad hacia los compuestos listados en la Tabla 1b. Los resultados se muestran en la Tabla 1b.

Tabla 1b. Efecto antimicrobiano de compuestos de fenotiazina o tioxanteno desalquilados en aislados clínicos multirresistentes, resistentes y susceptibles de Staphylococci, Micrococci, Streptococci y especies Gram negativas

Estructura R2 n X2 Heterociclo Microorganismo* (nº : 16) CMI ï?­/ml Promedio

imagen18 Cl 2 H piperidina Staphylococci, Micrococci, Inclusive MRSA 0, 25 0, 25 3

Streptococci

Especies Gram negativas

imagen19 Cl 2 CH2CH2OH piperidina Staphylococci, Micrococci, Incluyendo MRSA 1 1 3

Streptococci

Especies Gram negativas

* Cada grupo consiste en 8 aislados multirresistentes y 8 aislados susceptibles.

Los resultados en la Tabla 1b muestran que los compuestos ensayados presentan una fuerte actividad antimicrobiana contra todos los aislados clínicos Gram positivos y Gram negativos incluyendo todos los aislados 15 multirresistentes. Los efectos de los compuestos tuvieron aproximadamente una potencia igualmente modesta en los aislados tanto sensibles como resistentes (los datos no se muestran) .

Ejemplo 2. Efecto sobre aislados clínicos resistentes de Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium

Los aislados clínicamente relevantes se cultivaron y se sometieron a ensayo como se ha descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Efecto antimicrobiano de compuestos de fenotiazina o tioxanteno desalquilados sobre aislados clínicos multiresistentes, resistentes y susceptibles de especies de Enterococci

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Estructura R2 n X2 Heterociclo Microorganismo* (no: 16) CMI ï?­/ml Promedio (intervalo)

Cl 2 H piperidina Enterococci sp. 0, 125 (0, 06-0, 125)

Cl 2 CH2CH2OH piperidina Enterococci sp. 0, 5 (0, 1251, 0)

* Cada grupo consiste en 8 aislados multirresistentes que representan las siguientes resistencias VanB: aislados (presentan resistencia al glicopéptido vanB la cual afecta principalmente la vancomicina y no teicoplanina) ; VanA (los aislados presentan resistencia al glicopéptido vanA la cual afecta tanto a la vancomicina como a la teicoplanina) ; HLAR: (los aislados presentan nivel alto de resistencia a aminoglicósidos) ; BLR, CR (los aislados presentan resistencia a betalactam y carbapenem) y 8 aislados susceptibles.

El experimento muestra que los compuestos ensayados presentan una fuerte actividad antimicrobiana contra aislados resistentes y multirresistentes que incluyen especies de Enterococcus resistentes a vancomicina, resistentes a teicoplanina y de alto nivel de resistencia a aminoglicósidos. Los efectos de los compuestos tuvieron aproximadamente una potencia igualmente modesta en los aislados tanto sensibles como resistentes (los datos no se muestran) .

Ejemplo 3. Efecto antibacteriano de compuestos de fenotiazina o tioxanteno desalquilados sobre aislados clínicos de hongos El efecto antibacteriano de los compuestos de fenotiazina o tioxanteno desmetilados/desalquilados se analizó por medio de estudios de inhibición de crecimiento que exponen las células a 0-32 ï?­g/ml de fármaco. Cada experimento se repitió por triplicado. Los valores de CMI representan los valores promedio de dos experimentos por triplicado separados.

aislados clínicos de especies de Candida (que incluyen 3 aislados resistentes a fluconazol) se subcultivaron durante 24 horas en agar de glucosa Sabouraud antes de la prueba de susceptibilidad. Las pruebas de microdilución de caldo se realizaron de acuerdo con el documento de NCCLS M27-A (Referencia: National Commitee for Clinical Laborator y Standards (1997) . Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts: Approved Standard M27-A. NCCLS, Wane, PA.) . Las placas de microvaloración se leyeron de manera espectrofotométrica a 530 nm, después de mezclar los pocillos al pipetear a los sedimentos de levadura resuspendidos. En este experimento, la CMI se definió como la dilución de fármaco más baja que daba como resultado una inhibición de crecimiento de 90%. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.

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Tabla 3. Efecto antimicrobiano de compuestos de fenotiazina o tioxanteno desalquilados sobre aislados clínicos multirresistentes, resistentes y susceptibles de especies de Candida

Estructura R2 n X2 Heterociclo CIM ï?­/ml Promedio (intervalo)

Cl 2 H piperidina 1, 0 (0, 25-2, 0)

Cl 2 CH2CH2OH piperidina 1, 5 (0, 125-2, 0)

* Cada grupo consiste en 8 aislados multirresistentes, que incluyen aislados de especies de Candida resistentes a fluconazol y 8 aislados clínicos susceptibles.

Los resultados muestran que los compuestos ensayados presentan una actividad antifúngica fuerte contra los aislados clínicos de especies de Candida incluyendo todos los aislados multirresistentes. Los efectos de los compuestos tuvieron aproximadamente una potencia igualmente modesta en los aislados tanto sensibles como resistentes (los datos no se muestran) .

Ejemplo 4a. Efectos sinérgicos de compuestos de fenotiazina o tioxanteno desalquilados Materiales y métodos:

El efecto de los compuestos se ensayó de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO2005/105145. En resumen, el crecimiento celular se ensayó utilizando las pruebas de susceptibilidad a la CMI mediante el uso del método de caldo de microdilución de acuerdo con las Guías de NCCLS (NCCLS Guidelines, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard, Sexta Edición, Volumen 23; Número 2) .

CIF:

El índice de concentración Inhibidora fraccionaria (CIF) se calculó para cada compuesto como se describe en el documento WO2005/105145. La sinergia se definió para los índices de concentración Inhibidora fraccionaria (CIF) menores que 0, 5.

Aislados bacterianos:

Enterococcus faecalis: 8 aislados clínicos seleccionados in vivo resistentes a múltiples fármacos. Resistentes a ampicilina, ciprofloxacina, gentamicina y de resistencia disminuida o completa a vancomicina. Que expresan un cambio en el objetivo precursor de la pared celular como un mecanismo de resistencia muy importante (expresión del gen VanA) .

Staphylococcus aureus: 8 aislados clínicos seleccionados in vivo (MRSA) . Resistentes a antibióticos de meticilina y beta-lactama. Susceptibles a teicoplanina, cloranfenicol, fosfomicina, metilmicina y vancomicina.

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