Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es O;

Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno a tres Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido 10 independientemente con uno a tres R10;

Het1 o Het2; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11;

cicloalquilo (C3-C8); o Het1 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo puenteado, saturado de 7 a 9 miembros; R9 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F;

Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

R10 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F;

Het1 "unido a C"; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)-alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno,

estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y

R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en la que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het1 está "unido a N", está ausente.

Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a intermediarios usados en dichos procedimientos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos 5 del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En células neuronales, los canales de sodio son responsables principalmente de generar la elevación rápida del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. La función correcta y adecuada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para la función normal de la neurona. En consecuencia, se cree que la función aberrante del canal de sodio subyace a una serie de trastornos médicos 10 (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11 (20) : 2435-45 (2002) para una revisión general de los trastornos hereditarios de los canales iónicos) incluyendo la epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5 (7) : 589-602 (2004) ) , arritmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 99 (9) : 5755-6 (2002) ) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57 (3) : 772-9 (2000) ) , y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61 (1) : 55-71 (2004) ) .

Actualmente existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de los canales de 15 sodio dependientes de voltaje (CSDV) . Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia de CSDV se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todos menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A) . La subfamilia de Nav1.x puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, aquellos que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (sensibles a TTX o a s-TTX) y aquellos que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (resistentes a TTX o a r-TTX) . 20

El CSDV Nav1.7 (PN1, CN9A) es sensible al bloqueo por tetrodotoxina y se expresa preferentemente en neuronas periféricas simpáticas y sensoriales. El gen SCN9A se ha clonado a partir de una serie de especies, incluyendo seres humanos, rata, y conejo y muestra -90 % de identidad de aminoácidos entre los genes de humano y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 94 (4) : 1527-1532 (1997) ) .

Un número en aumento de pruebas sugiere que Nav1.7 puede jugar un papel clave en varios estados de dolor, 25 incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SNC9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción en los umbrales de dolor mecánico y térmico y a la reducción o eliminación de respuestas inflamatorias dolorosas (Nassar y col., Proc Natl Acad Sci EE.UU., 101 (34) : 12706-11 (2004) ) . En seres humanos, se ha mostrado que la proteína Nav1.7 se acumula en neuromas, de manera particular en neuromas dolorosos (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Viena) , 144 (8) : 803-10 (2002) ) . Las mutaciones de ganancia de 30 función de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se han relacionado con la eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor ardiente e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41 (3) : 171-4 (2004) , y el trastorno de dolor paroxístico extremo (Waxman, SG Neurology. 7;69 (6) : 505-7 (2007) ) . En congruencia con esta observación está el informe de que los bloqueantes no selectivos de los canales de sodio lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y 35 col., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433) y la carbamazepina es efectiva en la reducción del número y gravedad de ataques en la EDPE (Fertleman y col, Neuron.;52 (5) :767-74 (2006) . Se encuentran evidencias adicionales del papel de Nav1.7 en las mutaciones de fenotipo de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444 (7121) :894-8 (2006) ) fueron los primeros en notificar una asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (ICD) , un trastorno raro autosómico recesivo caracterizado por una 40 completa indiferencia o insensibilidad a estímulos dolorosos. Estudios posteriores han revelado una serie de distintas mutaciones que dan como resultado una pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col, Clin Genet.;71 (4) : 311-9 (2007) , Ahmad y col, Hum Mol Genet. 1;16 (17) : 2114-21 (2007) ) .

Los inhibidores de Nav1.7 son por lo tanto potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático, dolor inflamatorio; dolor visceral; 45 dolor nociceptivo incluyendo dolor postquirúrgico; y tipos de dolor mixtos que implican a las vísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor del cáncer, dolor de espalda y orofacial.

Se conocen determinados inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. Por lo tanto el documento WO-A- 2005/013914 desvela derivados de heteroarilamino sulfonilfenilo, el documento 50 WO-A-2008/118758 aril sulfonamidas y el documento WO- A-2009/012242 N-tiazolil bencenosulfonamidas.

Existe, sin embargo, una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferidos muestran una afinidad por el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deben mostrar una afinidad por el 55 canal Nav1.7 que es mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De manera ventajosa, los compuestos deben mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin desear quedar ligados a ninguna teoría, se cree que dicha selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda asociarse con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 10 veces, lo más preferentemente 30 veces, lo más preferentemente 100 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 a la vez que mantienen 5 una buena potencia por el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferidos deben tener una o más de las siguientes propiedades: absorberse bien a través del tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables a la vez que aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. Estos deben ser no tóxicos y 10 demostrar pocos efectos secundarios. Los fármacos candidatos ideales deben existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

Actualmente se han descubierto nuevos inhibidores de Nav1.7 de sulfonamida.

En el presente documento se desvela un grupo del compuesto de fórmula (Divulgación I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O, S, NH o CH2;

Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno a tres Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8) , opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo (C3-C8) , opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; 20 alquiloxi (C1-C8) , opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi (C3-C8) ; fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R10; Het1 y Het2; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo 25 permite, con uno a ocho F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6) , en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; 30

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8) , opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8) ; o Het1 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es O; 5

Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno a tres Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8) , opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8) , opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8) , opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8) ; fenilo, opcionalmente sustituido 10 independientemente con uno a tres R10;

Het1 o Het2; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F; 15

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6) , en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8) , opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres 20 R11; cicloalquilo (C3-C8) ; o Het1 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo puenteado, saturado de 7 a 9 miembros;

R9 es F; alquiloxi (C1-C6) ; cicloalquilo (C3-C8) , opcionalmente sustituido con uno a tres F; 25

Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

R10 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (C1-C6) ; cicloalquilo (C3-C8) , opcionalmente sustituido con uno a tres F;

Het1 "unido a C"; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo 30 seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6) , alquiloxi (C1-C4) -alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8) ;

Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y 35 R6; y R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8) , en la que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het1 está "unido a N", está ausente.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno a tres Y. 40

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 o 2, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno o dos Y.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar1 es fenilo meta-sustituido con Y, para-sustituido con Y, o meta y para-sustituido con Y independiente.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8) , 45 opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8) , opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno a tres F; o cicloalquiloxi (C3-C8) .

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) .

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es metilo o ciclopropilo. 50

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o F.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo (C1-5 C4) , opcionalmente sustituido con uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4) , opcionalmente sustituido con uno a tres F.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 o -OCF3.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R5 es F o Cl.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo junto con, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera 15 las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como un medicamento.

16. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del dolor.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el dolor es dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio. 20