Derivados de indolil-piridona que tienen actividad inhibidora de la quinasa de control 1.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, trifluorometoxi, metilamino y dimetilamino;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, C1-C3 alquilo, fluoro-(C1-C3)-alquilo, hidroxi-(C1-C3)-alquilo, C1-C3 alcoxi, fluoro-(C1-C3)-alcoxi, hidroxi-(C1-C3)-alcoxi, -N(R11)-R12, -Alk-N(R11)-R12, -O-Alk-N(R11)-R12, -C(≥O)OH, carboxi-(C1-C3)-alquilo, o -C(≥O)-NH-R13;

Alk es un radical C1-C6 alquileno divalente de cadena lineal o ramificada;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, o C1-C3 alcoxi;

X es un radical C1-C3 alquileno divalente de cadena lineal, sustituido opcionalmente en uno o más carbonos por R9 y/o R10;

R9 y R10 se seleccionan independientemente de metilo, hidroxi, o fluoro;

R11 es hidrógeno, C1-C3 alquilo, o fluoro-(C1-C3)-alquilo, y

R12 es C1-C3 alquilo o hidroxi-(C1-C6)-alquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente en la porción alquilo por fenilo, C1-C3 alcoxi-(C1-C3)-alquilo, halo-(C1-C4)-alquilo, C3-C6 cicloalquilo, metilsulfonil-(C1-C3)-alquilo o -N(R18)-R19;

R13 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, fluoro-(C1-C3)-alquilo, o un radical de fórmula -Alk-N(R14)-R15;

R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C3 alquilo, o fluoro-(C1-C3)-alquilo;

o R11 y R12, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene no más de tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;

W se selecciona de -C(≥O)-N(-R16)-o -N(-R17)-C(≥O)-;

R16 o R17 se selecciona de hidrógeno, C1-C3-alquilo, o fluoro-(C1-C3)-alquilo;

R18 y R19 se seleccionan de hidrógeno, C1-C3-alquilo, o fluoro-(C1-C3)-alquilo, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene no más de tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;

Y es hidrógeno, C1-C3-alquilo, C1-C3-alcoxi, o halo; y

Q se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido.

Derivados de indolil-piridona que tienen actividad inhibidora de la quinasa de control 1

Esta invención se refiere a derivados de indolil-piridona que tienen actividad inhibidora de la quinasa de control 1 (CHK1) , a tales compuestos para uso en medicina, particularmente en relación con el tratamiento del cáncer, por inhibición de la proliferación de células aberrantes, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la Invención Muchos agentes quimioterapéuticos estándar del cáncer actúan primariamente por su capacidad para inducir el deterioro del DNA causando la inhibición del crecimiento de los tumores. Sin embargo, estos agentes causan la parada del ciclo celular por inducción de puntos de control en el límite de la fase S o G2-M. La parada en G2 da a la célula tiempo para reparar el DNA deteriorado antes de entrar en mitosis. CHK1 y una serina/treonina-quinasa no emparentada, CHK2, juegan un papel fundamental en la parada del ciclo celular en el límite G2-N (O’Connell et al. EMBO J (1997) vol. 16, p 545-554) . CHK1/2 inducen este punto de control por fosforilación de la serina 216 de la fosfatasa CDC25, inhibición de la separación de dos fosfatos desactivadores en las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) (Zheng et al Nature (1998) vol. 395, p 507-510) . Otro camino solapante mediado por p53 causa también la parada del ciclo en respuesta al deterioro del DNA. Sin embargo, p53 está desactivada mutacionalmente en muchos cánceres, dando como resultado una deficiencia parcial en su capacidad para iniciar una respuesta de reparación del DNA. Si la actividad de CHK1 se inhibe también en los cánceres p53-negativos, toda la posibilidad de parada y reparación del DNA en respuesta al deterioro del DNA se elimina, dando como resultado catástrofe mitótica y mejorando el efecto de los agentes de deterioro del DNA (Konarias et al Oncogene (2001) vol. 20, p 7453-7463, Bunch y Eastman Clin. Can. Res. (1996) vol 2 p791-797, Tenzer y Pruschy Curr. Med Chem (2003) vol 3 p35-46) . En contraste, las células normales podrían quedar relativamente inafectadas debido a la retención de un camino de parada del ciclo celular competente mediado por p53. Se espera por tanto que la inhibición de los puntos de control del deterioro del DNA sensibilice las células de proliferación aberrante a agentes de deterioro del DNA. A su vez, se espera que dicha sensibilización aumente el índice terapéutico de tales agentes quimioterapéuticos o de la radiación ionizante. (Clar y , D.O. Inhibition of Chk kinases in a leukemia model abrogates DNA damage checkpoints and promotes mitotic catastrophe. Proc Am Assoc Cancer Res. (AACR) 2007, 48: Abst 5385) . Por tanto, es de esperar que los inhibidores eficaces de CHK1 conduzcan a una mejora correspondiente en la eficacia de los regímenes quimioterapéuticos inductores de deterioro del DNA actuales (Sausville et al, J. Clinical Oncology (2001) vol 19, p 2319-2333) . Cierto número de inhibidores de CHK1 supuestos se encuentran actualmente en pruebas clínicas de fase I, con inclusión de XL-844 (un inhibidor dual CHK1/CHK2 para el tratamiento de linfoma y tumores sólidos, (PF 00477736 (Estudio en Fase I de PF-00477736 con gemcitabina en pacientes con enfermedades malignas sólidas avanzadas) & AZD7762 (Phase I open label multi center dose scalation study to assess safety tolerability and pharmacokinetics of AZD7762 administered as a single intravenous agent and in combo with weekly standard dose gemcitabina in patients with advanced solid malignancies) . Así pues, persiste una necesidad médica no satisfecha de inhibidores de CHK1 de peso molecular bajo con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que los hagan adecuados para uso como agentes farmacéuticos. El objeto de la presente invención es proporcionar tales agentes y tratamientos farmacéuticos.

WO 2008/025526 describe derivados de pirazol y su uso como inhibidores de CHK1. Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de indolil-piridona exhiben eficacia como inhibidores de CHK1.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a una clase de compuestos de indolil-piridona sustituidos útiles como inhibidores de CHK1, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer. Una plantilla de núcleo indolil-piridona, con sustitución en la porción piridona por un grupo enlazado a pirazolilamido sustituido son rasgos caracterizadores principales de los compuestos a los que se refiere la invención.

Descripción detallada de la invención Conforme a la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, trifluorometoxi, metilamino y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, C1-C3 alquilo, fluoro-- (C1-C3) -alquilo, hidroxi- (C1

C3) -alquilo, C1-C3 alcoxi, fluoro- (C1-C3) -alcoxi, hidroxi- (C1-C3) -alcoxi, -N (R11) -R12, -Alk-N (R11) -R12. -O-Alk-N (R11) - R12. -C (=O) OH, carboxi- (C1-C3) -alquilo, o -C (=O) -NH-R13; Alk es un radical C1-C6 alquileno divalente de cadena lineal o ramificada;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, o C1-C3 alcoxi; X es un radical C1-C3 alquileno divalente de cadena lineal, sustituido opcionalmente en uno o más carbonos por R9 y/o R10;

R9 y R10 se seleccionan independientemente de metilo, hidroxi, o fluoro;

R11 es hidrógeno, C1-C3 alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo, y

R12 es C1-C3 alquilo o hidroxi- (C1-C6) -alquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente en la porción alquilo por fenilo, C1-C3 alcoxi- (C1-C3) -alquilo, halo- (C1-C4) -alquilo, C3-C6 cicloalquilo, metilsulfonil- (C1-C3) alquilo o -N (R18) -R19;

R13 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, fluoro- (C1-C3) -alquilo, o un radical de fórmula -Alk-N (R14) -R15; R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C3 alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo;

o R11 y R12, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene no más de tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;

W se selecciona de -C (=O) -N (-R16) -o -N (-R17) -C (=O) -;

R16 o R17 se selecciona de hidrógeno, C1-C3-alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo;

R18 y R19 se seleccionan de hidrógeno, C1-C3-alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene no más de tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;

Y es hidrógeno, C1-C3-alquilo, C1-C3-alcoxi, o halo; y

Q se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido.

Los compuestos activos de fórmula (I) son inhibidores de CHK1, y son útiles para el tratamiento, la prevención y la supresión de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer en combinación con radioterapia o quimioterapia.

Conforme a una realización adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para mejora de un efecto terapéutico de radiación o quimioterapia en el tratamiento del cáncer.

Conforme a una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento del cáncer que comprende la administración a un individuo que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento de una dosis eficaz del compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Conforme a una realización adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Terminología

Como se utiliza en esta memoria, el término “ (Ca-Cb) -alquilo” en donde a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. Así, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y nhexilo.

Como se utiliza en esta memoria, el término “radical... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, trifluorometoxi, metilamino y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, C1-C3 alquilo, fluoro-- (C1-C3) -alquilo, hidroxi- (C1

C3) -alquilo, C1-C3 alcoxi, fluoro- (C1-C3) -alcoxi, hidroxi- (C1-C3) -alcoxi, -N (R11) -R12, -Alk-N (R11) -R12, -O-Alk-N (R11) -R12, -C (=O) OH, carboxi- (C1-C3) -alquilo, o -C (=O) -NH-R13; Alk es un radical C1-C6 alquileno divalente de cadena lineal o ramificada;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, o C1-C3 alcoxi; X es un radical C1-C3 alquileno divalente de cadena lineal, sustituido opcionalmente en uno o más carbonos por R9 y/o R10;

R9 y R10 se seleccionan independientemente de metilo, hidroxi, o fluoro;

R11 es hidrógeno, C1-C3 alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo, y

R12 es C1-C3 alquilo o hidroxi- (C1-C6) -alquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente en la porción alquilo por fenilo, C1-C3 alcoxi- (C1-C3) -alquilo, halo- (C1-C4) -alquilo, C3-C6 cicloalquilo, metilsulfonil- (C1-C3) alquilo o -N (R18) -R19;

R13 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, fluoro- (C1-C3) -alquilo, o un radical de fórmula -Alk-N (R14) -R15; R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C3 alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo;

o R11 y R12, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene no más de tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;

W se selecciona de -C (=O) -N (-R16) -o -N (-R17) -C (=O) -;

R16 o R17 se selecciona de hidrógeno, C1-C3-alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo;

R18 y R19 se seleccionan de hidrógeno, C1-C3-alquilo, o fluoro- (C1-C3) -alquilo, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene no más de tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;

Y es hidrógeno, C1-C3-alquilo, C1-C3-alcoxi, o halo; y

Q se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 o R4 se selecciona de -N (R11) -R12, -Alk-N (R11) -R12, u -O-Alk- (R11) -R12, en donde R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de piperidina, morfolina, o piperazina, constituido opcionalmente con C1-C3 alquilo, hidroxi- (C1-C3 alquilo) -o fluoro; o

en donde R3 o R4 se selecciona de -N (R11) -R12, -Alk-N (R11) -R12, u -O-Alk- (R11) -R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de metilo y etilo, o R11 es metilo o etilo y R12 es -N (R18) -R19, en donde R18 y R19 se seleccionan independientemente de metilo y etilo.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Alk es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-o es un radical divalente de fórmula (II) :

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R1, R2, R5 y R6 son todos ellos hidrógeno, o R1, R2, R4, R5 y R6 son todos ellos hidrógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Y es hidrógeno o metilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde W es -NH-C (=O) -, en donde el grupo carbonilo está enlazado al anillo de pirazol.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 y R8 son ambos hidrógeno.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde X es -CH2-, CH (CH3) -o -C (CH3) 2.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Q es fenilo opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto según la reivindicación 9 en donde el sustituyente o sustituyentes en el anillo fenilo se selecciona (n) de metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro, cloro, o ciano.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde Q es ciclohexilo o pirid-3-ilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde: R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son todos ellos hidrógeno; Y es hidrógeno o metilo; W es -NH-C (=O) -en donde el grupo carbonilo está enlazado al anillo de pirazol;

R3 es -N (R11) -R12, -Alk-N (R11) -R12, u -O-Alk- (R11) -R12;

R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene no más de tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre o nitrógeno; o R11 y R12 se seleccionan independientemente de metilo y etilo; o R11 es metilo o etilo y R12 es -N (R18) -R19 en donde R18 y R19 se seleccionan independientemente de metilo y etilo; Alk es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-o es un radical divalente de fórmula (II) :

X es -CH2-, -CH (CH3) -o -C (CH3) 2-; y

Q es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de C1-C3 alquilo, fluoro- (C1-C3) alquilo, C1-C3 alcoxi, fluoro- (C1-C3) alcoxi, halo, y ciano.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 en donde R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de piperidina, morfolina, o piperazina, sustituido opcionalmente con C1-C3 alquilo o fluoro.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: [5- (1H-indol-2-il) -6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico, [6-oxo-5- (5-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-2-il) -1, 6-dihidro-piridin-3-il]-amida del ácido 1- (4-metil-bencil) -1H-pirazol-4

carboxílico,

{5-[5- (4-fluoro-piperidin-1-ilmetil) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico, [6-oxo-5- (5-piperidin-1-ilmetil-1H-indol-2-il) -1, 6-dihidro-piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico,

{5-[5- (cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico,

{5-[5- (4-metil-piperidin-1-ilmetil) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico,

{5-[5- (4-fluoro-piperidin-1-ilmetil) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1- (1-fenil-etil) -1H-pirazol4-carboxílico,

{5-[5- (3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propoxi) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico,

{5-[5- (cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1- ( (R) -1-fenil-etil) 1H-pirazol-4-carboxílico,

5. [5- ( (S) -2-metil-piperidin-1-ilmetil) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico,

{5-[5- ( (R) -2-metil-piperidin-1-ilmetil) -1H-indol-2-il]-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico,

[5- (5-{