Derivados de etoxi-difeniletano, procesos de preparación y usos del mismo.

Un derivado de etoxi-difeniletano que se caracteriza porque su estructura se muestra como la fórmula (KI):

donde R es hidroxi, amino, fosfato, sulfato, fosfato de colina o una cadena lateral de aminoácidos y sales de amonio solubles en agua de los mismos.

Derivados de etoxi-difeniletano, procesos de preparación y usos del mismo Campos técnicos:

La invención se refiere al campo de la síntesis de fármacos, concretamente a la síntesis de un fármaco contra el cáncer derivado del difeniletano.

Antecedentes:

Un nuevo factor de despolimerización de la tubulina descubierto recientemente puede causar oclusión vascular a una dosis inferior a la DMT (Expert Opin Investig Drugs 24 Sep; 13(9) 1171-82). En 25, Loin Vincent et al. descubrieron un nuevo factor de despolimerización de la tubulina con atributos similares que pueden, como agentes diana vasculares (VTA, por sus siglas en inglés), dañar la estructura de la tubulina, y los datos documentales demuestran que los agentes diana vasculares pueden inducir de forma selectiva el deterioro de los vasos tumorales, parcialmente a través de las vías de la señal de VE-cadherina. Este factor de despolimerización de la tubulina causa daños selectivos a los vasos tumorales y previene la angiogénesis del tumor, sin afectar al sistema vascular normal. Por otra parte, puede inhibir la agregación de tubulina, causar de forma selectiva la disfunción de los vasos tumorales y daños estructurales en los mismos, así como inducir la apoptosis de las células endoteliales vasculares, a fin de desempeñar la función de destruir células tumorales o inhibir la metástasis del tumor, en caso de que las células tumorales estén libres del aporte de nutrición y oxígeno.

En 25, Gillian M. Tozer et al. publicaron en la prestigiosa revista Nature Rev Cáncer que estos compuestos influyen no solamente en la proliferación de las células endoteliales vasculares, sino también en la migración de las células endoteliales para modificar también rápidamente la morfología de las células endoteliales vasculares, provocar la apoptosis de las células endoteliales y romper la conexión de las células endoteliales vasculares, provocando así rápidamente la disfunción y el daño estructural de los vasos tumorales. Dado que por lo general todos los vasos normales están soportados por células de músculo liso, los compuestos que solamente actúan sobre los vasos que no cuentan con el soporte de células de músculo liso no influyen sobre los vasos soportados por músculo liso, a fin de provocar rápida y selectivamente la disfunción de los vasos tumorales y daños musculares en los mismos, para actuar también selectivamente sobre las células tumorales y reducir en gran medida la toxicidad sobre las células normales (Natural Rev Cáncer, junio de 25, 5 (6) 423-35, J. Clin Invest, 1 de noviembre, 25; 115 (11) 2992-36). Estos se consideran uno de los fármacos antitumorales más prometedores en la actualidad.

Actualmente, entre todas las investigaciones que se están realizando en el territorio nacional y en el extranjero sobre estos fármacos, solamente los compuestos de difeniletileno de combretastatina A-4 se encuentran en investigación clínica. La patente de la invención titulada "Etoxicombretastatina y preparación y usos de su profármaco" (Publicación internacional n° W28/31333A1) divulga que el grupo alcoxi de la posición 4' del anillo aromático B del difeniletileno de la combretastatina A-4 es un sitio de acción activa. El metilo original de la posición 4' del anillo aromático B del difeniletileno es modificado por etilo que puede formar una diana activa con hidroxi, amino y otros grupos en la posición 3', por lo que se puede intensificar la actividad seleccionada del mismo para los vasos tumorales. Sin embargo, debido a una conexión de doble enlace, las unidades de la familia en la configuración cis de la combretastatina causan el daño más efectivo en los vasos tumorales, mientras que los compuestos de la familia en la configuración trans no tienen ningún efecto inhibidor sobre los tumores. La reacción de isomerización cis-trans existe y la configuración trans no provoca ningún efecto del fármaco, sino determinados efectos secundarios y tóxicos, por lo que los requisitos de las tecnologías de separación y purificación son exigentes, se requiere una cromatografía en columna, el consumo de materias primas es elevado, el coste tecnológico considerable, su rendimiento escaso y, al mismo tiempo, los compuestos de difeniletileno se transforman a la configuración trans con iluminación ultravioleta, por lo que deben ser almacenados alejados de la luz solar y a bajas temperaturas, lo que dificulta enormemente el almacenamiento y la aplicación real de los compuestos de difeniletileno.

La patente (Cushman, Mark et al. Synthesis and evaluation of analogs of (Z)-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ethane as potential cytotoxic andantimitotic agents, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol.35, N° 12, 2293-36) divulga un compuesto, es decir (Z)-1-(3, 4, 5-trimetoxi)fenil-2-(4'-etoxi) feniletileno. Sin embargo, la diana activa sinérgica no se puede formar, dado que los grupos sustituidos como -OH, -NH2 no están presentes en la posición 3' y el efecto del fármaco contra el cáncer se reduce gradualmente de 4'-metoxi, etoxi, propoxi en la posición 4'; y la Patente estadounidense US654598 divulga un método sintético para cambiar 2-metoxiestradiol por 2-etoxiestradiol. El 2-etoxiestradiol incluye una actividad anticancerígena in vítro 1 veces más potente que el 2-metoxiestradiol y los investigadores han averiguado que los derivados de etoxidifeniletano, 4'-etoxy y 3-hidroxi, amino tienen el mismo efecto sinérgico y pueden obviamente intensificar el efecto anticancerígeno, aunque este efecto anticancerígeno de los mismos se ve notablemente reducido tras la modificación en la posición 4' por propoxi.

EP265358A1 divulga la preparación y el uso de etoxi combrestatinas y sus profármacos.

US54362A divulga los derivados de estilbeno como agentes anticancerígenos.

CN11139358A divulga etoxi combrestatinas y la preparación y usos de su profármaco.

Contenido de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un derivado de etoxi-difeniletano, que se caracteriza porque su 5 estructura se muestra como la fórmula (I):

donde R es hidroxi, amino, fosfato, sulfato, fosfato de colina o una cadena lateral de los aminoácidos y sales de amonio solubles en agua de los mismos.

Preferiblemente, donde R es hidroxi, amino, sal de fosfato de disodio, sal de fosfato de amonio, sal de sulfato, sal interna 1 de fosfato de colina, una cadena lateral natural de aminoácidos y sal de amonio soluble en agua de los mismos, o -NH (COCHR1 NH) m-H (donde R' , es hidrógeno, fenilo, y m representa un número entero entre 1 y 3) y sal de amonio soluble en agua de los mismos.

Más preferiblemente, donde R es -OH, -NH2, -P2Na2, -NHCOCH2NH2 o -NHCOCHNH2CH2OH.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la 15 fórmula (I), donde el método comprende los pasos siguientes:

(1) Bajo catálisis por transferencia de fase, 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (II) se somete a etoxilación con bromometilo para formar 4-etoxi-3-metoxibenzaldehído (III);

CHO 9H

OH

OC2H5

(2) se retira selectivamente el meta-metilo con difenilfosfuro de litio y se convierte en hidroxi, al objeto de obtener 4-etoxi- 2 3-hidroxibenzaldehído (IV);

CHO

OH OC2H5 IV

(3) el 4-etoxi-3-hidroxibenzaldehído (IV) se prepara con cloruro de bencilo para obtener 4-etoxi-3-benciloxibenzaldehido

(V):

CHO

OC2H5

(4) se somete una solución de 3,4,5-trimethoxi trifenil bencilideno bromuro fosfonio bromuro tetrahidrolurano y 4-etoxi-3- benciloxibenzaldehído a vinilación mediante la adición de terc-butóxido de potasio, a fin de sintetizar 3,4,5-trimetoxi-3'- benciloxi-4'-etoxidifeniletileno (VI);

och2-

óc2h5

och3

VI

(5) el 3,4,5-trimetoxi-3'-benciloxi-4'-etoxidifeniletileno (VI) es hidrogenado bajo paladio-carbono para hidrogenar enlaces olefínicos y se consigue una desbencilación para obtener S^.S-trimetoxi-S'-hidroxi^'-etoxidifeniletano (Vil) (en adelante denominado con el código: ECB1);

Preferiblemente, donde el 3, 4, 5-trimetoxi-3'-hidroxi-4'-etoxidifeniletano (Vil) se somete a fosforilación, esterificación de fosfato y sulfatación para formar un derivado de etoxihidroxidifeniletano soluble en agua: sal de fosfato de disodio, sal de sulfato, sal de fosfato de amonio o sal interna de fosfato de colina.

Más preferiblemente, donde:

el 3, 4, 5-trimetoxi-3'-hidroxi-4'-etoxidifeniletano (Vil) forma 3, 4, 5-trimetoxi-4'-etoxidifeniletano-3'-o-sal de fosfato de 15 disodio (VIII) (en adelante denominado por el código: ECB1P) bajo la acción del agente de fosforilación oxicloruro de fósforo y 2mol/l de NaOH;

1. Un derivado de etoxi-difeniletano que se caracteriza porque su estructura se muestra como la fórmula (Kl):

H2

h2

H3C°-a

f Vr O

h3co och3

och2ch3

donde R es hidroxi, amino, fosfato, sulfato, fosfato de colina o una cadena lateral de aminoácidos y sales de amonio solubles en agua de los mismos.

2. El compuesto conforme a la reivindicación 1, donde R es hidroxi, amino, sal de fosfato de disodio, sal de fosfato de amonio, sal de sulfato, sal interna de fosfato de colina, una cadena lateral natural de aminoácidos y sal de amonio soluble en agua de los mismos, o -NH (COCHR' NH) m-H (donde R' , es hidrógeno, fenilo, y m representa un número entero entre 1 y 3) y sal de amonio soluble en agua de los mismos.

3. El compuesto conforme a la reivindicación 1, donde R es -OH, -NH2, -P2Na2, -NHCOCH2NH2 o - NHCOCHNH2CH2OH.

4. Un método para preparar un compuesto conforme a la reivindicación reivindicación 1, donde el método comprende los pasos siguientes:

(1) Bajo catálisis por transferencia de fase, 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (II) se somete a etoxilación con bromometilo para formar 4-etoxi-3-metoxibenzaldehído (III);

(2) se retira selectivamente el meta-metilo con difenilfosfuro de litio y se convierte en hidroxi, al objeto de obtener 4-etoxi- 3-hidroxibenzaldehído (IV);

(3) el 4-etoxi-3-hidroxibenzaldehído (IV) se prepara con cloruro de bencilo para obtener 4-etoxi-3-benciloxibenzaldehído

(V);

(4) se somete una solución de 3,4,5-trimethoxi trifenil bencilideno bromuro fosfonio bromuro tetrahidrofurano y 4-etoxi-3- benciloxibenzaldehído a vinilación mediante la adición de terc-butóxido de potasio, a fin de sintetizar 3,4,5-trimetoxi-3'- benciloxi-4'-etoxidifeniletileno (VI);

(5) el 3,4,5-trimetoxi-3'-benciloxi-4'-etoxidifeniletileno (VI) es hidrogenado bajo paladio-carbono para hidrogenar enlaces olefínicos y se realiza una desbencilación para obtener 3,4,5-trimetoxi-3'-hidroxi-4'-etoxidifeniletano (Vil).

5. El método conforme a la reivindicación 4, donde el 3, 4, 5-trimetoxi-3'-hidroxi-4'-etoxidifeniletano (Vil) se somete a fosforilación, esterificación de fosfato y sulfatación para formar un derivado de etoxihidroxidifeniletano soluble en agua: sal de fosfato de disodio, sal de sulfato, sal de fosfato de amonio o sal interna de fosfato de colina.

6. El método conforme a la reivindicación 5, donde:

el 3, 4, 5-trimetoxi-3'-hidroxi-4'-etoxidifeniletano (Vil) forma 3, 4, 5-trimetoxi-4'-etoxid¡fen¡letano-3'-o-sal de fosfato de disodio (VIII) bajo la acción del agente de fosforilación oxicloruro de fósforo y 2mol/l de NaOH; y/o,

el 3,4,5-trimetoxi-3'-hidroxi-4'-etoxidifeniletano (Vil) se hace reaccionar con fosfato de dibencilo para formar fosfato de bencilo, y se añade metóxido de sodio/metanol absoluto bajo trimetilbromosilano (TMBS) para obtener 3,4,5-trimetoxi-4'- etoxidifeniletano-3'-o-sal de fosfato de disodio.

7. Un método conforme a cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde el método comprende además los siguientes pasos:

(1) Bajo catálisis por transferencia de fase, se somete 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (IX) a etoxilación mediante bromometilo para formar 4-etoxi-3-nitrobenzaldehído (X);

(2) se somete trimetoxifenil bromuro trifenilfosfonio metiluro y el 4-etoxi-3-nitrobenzaldehído (X) a reacción de Wittig para generar 3,4,5-tr¡metoxi-3'-nitril-4,-etoxidifeniletileno (XI);

(3) el 3,4,5-trimetoxi-3'-nitril-4,-etoxydifeniletileno (XI) se somete a reducción por hidrogenación bajo el catalizador paladio-carbono/borohidruro de sodio para reducir el nitrilo a amino y los enlaces olefínicos a enlaces simples de etano, a fin de obtener 3,4,5-tr¡metoxi-3'-am¡no-4'-etox¡d¡fen¡letano (XII).

8. El método de la reivindicación 7, donde el 3,4,5-tr¡metox¡-3'-amino-4'-etox¡d¡fen¡letano (XII) y derivados de aminoácidos se someten a reacción para formar el derivado de la amida de los aminoácidos de etoxiaminodifeniletano que tiene la cadena lateral del aminoácido siguiente: cadena lateral del aminoácido natural, o -NH (COCHR' NH) m-H (donde R' es hidrógeno, fenilo y m representa un número entero entre 1 y 3).

9. El método de la reivindicación 8, donde bajo catálisis de diciclohexilcarbo-diimida (DCC) y 1-hidroxibenzotrizol (HOBt) o hexafluorofosfatobenzotrizol-1-il-oxo-tri(dimetilamino)fosfor(agente BOP), el 3,4,5-trimetoxi-3'-amino-4'-etoxidifeniletano (XII) se hace reaccionar con el derivado del aminoácido de N-a-9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc AA), el amino de la posición 3' se convierte en amida del aminoácido-Fmoc, Fmoc se retira para generar los derivados de la amida del aminoácido de etoxidifeniletano, que respectivamente son 3,4,5-trimetoxi-3'-glicilamino-4'-etoxidifeniletano (XIII) y 3,4,5- trimetoxi-3'-serilamino-4'-etoxidifeniletano (XIV).

1. El método de preparación del compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, donde los derivados de los aminoácidos se disuelven en metanol, etanol o isopropanol, y se añade la cantidad equivalente de ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, así como éter de petróleo o n-hexano, para diluir los derivados a fin de formar sal de amonio soluble en agua.

11. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, donde la preparación farmacéutica del mismo se puede seleccionar del grupo compuesto por las formas siguientes: polvo liofilizado, polvo, inyección, liposoma, emulsión, microcápsula, suspensión o solución, adecuados para la administración en forma de inyección intravenosa, gránulo, tableta, cápsula o jarabe adecuado para la administración oral o supositorio.

12. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.

13. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de: cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de huesos, cáncer de esófago, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer cervical, melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, carcinoma adenoide quístico, cistocarcinoma, cáncer de médula, carcinoma bronquial, carcinoma de células óseas, carcinoma epitelial, cáncer de conductos biliares, coriocarcinoma, embriocarcinoma, espermatocitoma, adenomiosarcoma embrionario, espongiocitoma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimocitoma, pinealoma, hemocitoblastoma, neuroma de cuerdas vocales, meningioma, neuroblastoma, neuroblastoma óptico, retinoblastoma, neurofibroma, fibrosarcoma, fibroblastoma, fibroma, fibroadenoma, fibrocondroma, fibrocistoma, fibromixoma, fibroosteoma, fibromixosarcoma, fibropapiloma, mixosarcoma, mixocistoma, mixocondroma, mixocondrosarcoma, mixocondrofibrosarcoma, mixadenoma, mixoblastoma, liposarcoma, lipoma, lipoadenoma, lipoblastoma, lipocondroma, lipofibroma, lipoangioma, mixolioma, condrosarcoma, condroma, condromioma, notocordoma, corioadenoma, corionepitelioma, epitelioma corionico, osteosarcoma, osteoblastoma, osteocondrofibroma, osteocondrosarcoma, osteocondroma, osteocistoma, osteodentinoma, fibroosteoma, fibrosarcoma de huesos, angiosarcoma, hemangioma, angiolipoma, angiocondroma, angioblastoma, angioqueratoma, angioglioma, hemangiosarcoma, angiofibroma, angiomioma, angiolipoma, hematolinfagioma, angiolipoleiomioma, angiomiolipoma, angiomioneuroma, angiomixoma, angiorreticuloendotelioma, linfangiosarcoma, linfogranuloma, linfagioma, linfadenoma, linfomixoma, linfosarcoma, linfangiofibroma, linfocitoma, linfoepitelioma, linfoblastoma, endotelioma, endoblastoma, sinovioma, sinoviosarcoma, mesolepidoma, mesocitoma, tumor de Ewing, leiomioma, leiomiosarcoma, leiomioblastoma, leiomiofibroma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, rabdomiomixoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielocítica aguda, eritrocitosis y citosis crónica, linfoma, mieloma múltiple, artritis reumática, retinopatia diabética, retinopatía de la prematuridad, obstrucción de las venas de la retina, psoriasis, rosácea, sarcoma de Kaposi, queratitis de reacción específica, queratoconjuntivitis epidémica, glaucoma neovascular, úlcera bacteriana, ulcera micótica, infección por herpesvirus simple, infección por herpesvirus zoster, infección por protozoos, infección por micobacterias, poliartritis sarcoide, esclerotitis, rubeosis, síndrome de artritis con síntomas de sequedad de boca y ojos, lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y/o sífilis.