Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades de la uña.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto volátil,

una silicona volátil, un antioxidante, uno o más ésteres de fórmula RCO-OR', en donde R y R1 pueden ser idénticos o diferentes y cada R y R' representa una cadena lineal o ramificada de un radical alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarboniloxialquilo de 1 a 25 átomos de carbono, y en donde la cadena de R' tiene al menos 5 carbonos,y un agente antifúngico de triazol, en donde la silicona volátil se encuentra presente en la composición a una concentración inferior a un 25 % p/p, en donde la composición no forma una película cuando se aplica de manera tópica a la superficie de una uña.

Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades de la uña Campo de la invención

La invención pertenece al campo del tratamiento de enfermedades de la uña y del lecho ungueal. En particular, la invención se refiere a métodos para el tratamiento de afecciones tales como la onicomicosis o la psoriasis en las uñas.

Antecedentes de la invención

La onicomicosis, una enfermedad fúngica de la uña causada por levaduras, dermatofitos y otros mohos, representa aproximadamente el 5% de las afecciones ungueales de los seres humanos.En aproximadamente el 8 % de los casos de onicomicosis, la infección afecta a las uñas de los pies, mientras que en el 2 % restante afecta a las manos.Los síntomas de esta enfermedad incluyen láminas ungueales separadas, engrosadas, endurecidas y ásperas.

Otra afección corriente de las uñas es la psoriasis ungueal que afecta hasta al 5 % de los pacientes con psoriasis.Entre los síntomas característicos de la psoriasis ungueal cabe incluir los hoyuelos, que se presentan a modo de depresiones puntiformes o irregulares sobre la superficie del cuerpo de la uña; decoloración del lecho ungueal; onicólisis o separación del cuerpo de la uña del lecho ungueal; queratosis subungueal; o anomalías en el cuerpo de la uña.Otras enfermedades o afecciones que afectan a las uñas de los seres humanos y de otros animales incluyen la oniquia, onicocriptosis, onicodistrofia, onicogrifosis, onicólisis, onicomadesis, onicofosis, onicoptosis, paroniquia, coiloniquia, hematoma subungueal y laminitis.

La lámina ungueal es gruesa, dura y densa, y representa una barrera formidable para la penetración de fármacos.Aunque el material de la uña es parecido en varios aspectos a la capa córnea de la piel, la uña se compone, principalmente, de queratina dura, rica en enlaces disulfuro, y es unas 1 veces más gruesa que la capa córnea.

Se han propuesto varias terapias tópicas para el tratamiento de las afecciones ungueales, tales como la onicomicosis.Se han descrito lacas, recubrimientos, brillos, esmaltes y barnices de uñas. Bohn, Patente Estadounidense n°. 4.957.73, describe un barniz de uñas que contiene una sustancia formadora de película insoluble en agua y un compuesto antimicótico.Ferro, Patente Estadounidense n°. 5.12.53, describe un barniz para uñas antimicótico que contiene amorolfina en un copolímero acrílico de amonio cuaternario.El formador de película insoluble en agua es un copolimerizado de ásteres de ácido acrílico y ásteres de ácido metacrílico que tiene un bajo contenido de grupos amonio cuaternario.Bohn, Patente Estadounidense n°. 5.264.26, describe una laca de uñas con actividad antimicótica, que contiene un agente antimicótico y formadores de película insoluble en agua que incluyen acetato de polivinilo, un copolímero de acetato de polivinilo y ácido acrílico, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.Wohlrab, Patente Estadounidense n°. 5.346.692, describe una laca de uñas para el tratamiento de la onicomicosis compuesta por un agente formador de película, una sustancia antimicóticamente activa y urea, con la cual, al aplicar la laca, el agente antimicótico y la urea se liberan de la laca.Una formulación preferente contiene derivados de celulosa como formador de película, clotrimazol como agente antimicótico, ftalato de dibutilo como plastificante, y una mezcla de acetona y etanol como disolvente. Nimni, Patente Estadounidense n°. 5.487.776, describe una composición de una laca de uñas que forma una película permeable al agua que contiene griseofulvina cuando el sistema disolvente orgánico se evapora, en donde una porción de la griseofulvina está en solución y una porción de la griseofulvina se encuentra presente a modo de suspensión coloidal. Chaudhuri, Patente Estadounidense n°. 6.143.794, describe una formulación tópica para el tratamiento de infecciones fúngicas de las uñas que incluye un antifúngico, disolvente, un agente gelificante, un agente fomentador de la adhesión, un agente fomentador de película, un tensioactivo y, opcionalmente, un agente queratolítico.EI agente fomentador de la adhesión era un poliuretano con grupos terminales hidroxílicos tal como poliolprepolímero-2. En todas estas patentes y publicaciones se describen productos que cuando se aplican a la uña forman un revestimiento o película sustancial sobre la uña que contienen un fármaco y cuyo fármaco penetra en la uña.Ninguno de estos métodos ha demostrado resultar sistemáticamente eficaz en el tratamiento de afecciones de las uñas, tales como la onicomicosis.

Se han descrito varias terapias tópicas en las que se utilizan los compuestos químicos presentados para mejorar la penetración a través de la uña. Knowles, Patente Estadounidense n°. 5.652.256, describe el uso de acetato de metilo como compuesto mejorador de la penetración en combinación con naftifina o sulconazol y naftifina como gel tópico para el tratamiento fúngico de las uñas. Sorenson, Patente Estadounidense n°. 5.972.317, desvela que una enzima proteolítica como la papaína, administrada mediante torundas empapadas con la solución enzimática, produce una uña más permeable. Sun, Patente Estadounidense n°. 6.231.875, describe composiciones aciduladas de antifúngicos para mejorar el transporte a través de las uñas y la

piel.Reeves, Patente Estadounidense n°. 6.391.879, describe la combinación de un agente antifúngico disuelto en una mezcla anhidra de poliglicol y DMSO.Aunque se informó de que estas y otras formulaciones de penetración mejorada aumentaban la penetración a través de la uña, no han demostrado resultar clínicamente efectivas bajo condiciones de tratamiento de la uña, tales como la onicomicosis.

Dada la dificultad de obtener concentraciones de medicación clínicamente efectivas para el lecho ungueal por aplicación tópica de una composición farmacéutica en la uña afectada, las afecciones ungueales, tales como la onicomicosis, normalmente se tratan con medicaciones sistémicas o con medicaciones tópicas tras la extracción de la uña.El tratamiento sistémico de la onicomicosis y de otras afecciones ungueales no suelen resultar satisfactorios ya que la terapia debe continuarse durante largos períodos de tiempo, normalmente muchas semanas o meses, y la medicación tiene efectos en tejidos distintos a la uña afectada.Compuestos antifúngicos, como el miconazol y el ketoconazol, han demostrado resultar efectivos en el tratamiento tópico de la onicomicosis tras la extracción de la uña.No obstante, está claro que la extracción de la uña es una medida que la mayoría de las personas que padecen onicomicosis preferirían evitar en caso de existir un método terapéutico eficaz menos drástico.

Pitre, Publicación de Patente Estadounidense n°. 27/4191, presentada como Solicitud de Patente Estadounidense n°. 11/432,41; y Mallard, Publicación de Patente Estadounidense n°. 26/147383, presentada como Solicitud de Patente Estadounidense n°. 11/315,259, revelan que la aplicación de una composición farmacéutica que contiene un excipiente, una silicona volátil, y una fase oleosa no volátil, proporciona una penetración mejorada de un compuesto farmacéuticamente activo tras su aplicación tópica en la piel o en la membrana mucosa.Esta penetración mejorada se obtiene sin el uso de glicoles, como propilenglicol, que se sabe que aumentan la penetración de los compuestos farmacéuticos en la piel pero también se sabe que irritan la piel.Las formulaciones de Pitre y Mallard contienen al menos un 25% p/p de una silicona volátil y, si se formulan con un excipiente alcohólico, contienen al menos un 15% de alcohol.Todas las composiciones alcohólicas divulgadas por Pitre y Mallar contienen más de un 5 % de silicona volátil y la concentración de la silicona volátil es al menos el doble que la concentración de alcohol en la composición.

Ni Pitre ni Mallard divulgaron o sugirieron el uso de tales composiciones para el tratamiento de enfermedades de la uña, como la onicomicosis.Además, se han realizado estudios, incluyendo estudios realizados en los laboratorios de los presentes inventores, que demuestran que la capacdad de penetración de un agente activo de una composición en la piel no puede correlacionarse con la capacidad de penetración del agente activo de la composición en o a través de la uña.

Sigue existiendo una necesidad importante de que exista una composición farmacéutica que proporcione una penetración mejorada de un agente farmacéutico contenido dentro de la composición en y a través de una uña intacta. Dicha composición sería valiosa para el tratamiento tópico de afecciones que afectan a la uña o al lecho ungueal, como la onicomicosis.

Breve descripción de los dibujos

La Figura... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto volátil, una silicona volátil, un antioxidante, uno o más ásteres de fórmula RCO-OR1, en donde R y R1 pueden ser idénticos o diferentes y cada R y R1 representa una cadena lineal o ramificada de un radical alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarboniloxialquilo de 1 a 25 átomos de carbono, y en donde la cadena de R' tiene al menos 5 carbonos,y un agente antifúngico de triazol, en donde la silicona volátil se encuentra presente en la composición a una concentración inferior a un 25 % p/p, en donde la composición no forma una película cuando se aplica de manera tópica a la superficie de una uña

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la relación de alcohol a silicona volátil en un % p/p de la composición es de 2:3 por lo menos.

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el éster es una combinación de adipato de diisopropilo y lactato de alquilo C12-15 o una combinación de adipato de diisopropilo y lactato de miristilo.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente antifúngico de triazol es (2R,3R)-2-(2,4-difluorofen¡l)-3-(4-metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2- ol.

5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el alcohol es etanol.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la silicona volátil es silicona cíclica.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, donde la silicona cíclica es una ciclometicona.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de silicona volátil es inferior a un 2 %.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde la concentración de silicona volátil es inferior a un 15%.

1. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2 que comprende alcohol, ciclometicona, adipato de diisopropilo, bien lacto de alquilo C12-15 o mihstato de ¡sopropilo o ambos, un antioxidante y un agente antifúngico de triazol.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende los siguientes componentes en los siguientes rangos de concentraciones en % p/p:

a. alcohol-1 % a 8 %

b. ciclometicona - ,1 % a menos de un 25 %

c. adipato de diisopropilo más lactato de alquilo C12-15 o miristato de ¡sopropilo o ambos-5 % a 9 %

d. antioxidante - ,1 % a ,5 %

e. agente antifúngico de triazol - ,1 % a 3 %.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende:

a. alcohol - 5 % a 7 %

b. ciclometicona - 1 % a 15 %

c. adipato de diisopropilo - 8 % a 15 %

d. bien lactato de alquilo C12-15 o miristato de ¡sopropilo o ambos- 8 % a 15 %

e. antioxidante - ,1 % a ,5 %

f. agente antifúngico de triazol - 2 % a 15 %.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el agente antifúngico detrlazol es (2R,3R)-2- (2,4-difluorofen¡l)-3-(4-metilenp¡per¡d¡n-1-il)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-il)butan-2-ol.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde la relación de alcohol a silicona volátil es de 1:1 por lo menos.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde la relación de alcohol a silicona volátil es de

2:1 por lo menos.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde la relación de alcohol a silicona volátil es de 3:1 por lo menos.

17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que no contiene compuestos formadores de película polimérica.

18. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que no contiene

sustancialmente agua.

19. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada uno de los componentes de la composición es miscible en alcohol y es misclble en los ésteres que permanecen en la

composición tras la evaporación del alcohol de la composición.

2. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento tópico de una afección de la uña o del lecho ungueal.