Copolímeros multibloque segmentados de fases separadas biodegradables y liberación de polipéptidos biológicamente activos.

Una composición para la liberación controlada de al menos un polipéptido biológicamente activo que tiene un peso molecular igual o mayor que 10,

000 en el hospedero, que comprende al menos un polipéptido biológicamente activo encapsulado en una matriz que comprende al menos un copolímero multibloque biodegradable, termoplástico y de fases separadas, donde el copolímero se caracteriza porque :

(i) comprende al menos dos segmentos hidrolizables seleccionados de un prepolímero (A) y un prepolímero (B), el prepolímero (A) tiene una Tg menor que 37°C y el prepolímero (B) tiene una Tm de 40°C - 100°C en condiciones del cuerpo humano;

(ii) el copolímero de fases separadas tiene al menos dos transiciones de fase, cada una de las cuales está relacionada con los valores correspondientes de Tg o Tm de los prepolímeros que están comprendidos en el copolímero;

(iii) el prepolímero (A) comprende productos de reacción de monómeros cíclicos seleccionados de glicolida, lactida, ε-caprolactona, δ-valerolactona, trimetilen carbonato, tetrametilencarbonato, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4- dioxan-2-ona (para-dioxanona) y/o anhídridos cíclicos tales como oxepan-2,7- diona; y en donde el prepolímero (A) contiene un segmento que se deriva de un polímero soluble en agua, preferentemente en donde dicho polímero soluble en agua se deriva de un diol, diamina o diácido;

(iv) un prepolímero (B) que comprende poli(ε-caprolactona) con un Mn de más de 3000;

(v) segmentos que están enlazados mediante un extensor de cadena de diisocianato;

(vi) los segmentos están aleatoriamente distribuidos a lo largo de la cadena polimérica; y

(vii) dicho copolímero contiene poli(etilenglicol), como segmento del pre polímero (A) y/o como prepolímero adicional, y en donde dicho poli(etilenglicol)

a) tiene un peso molecular de 600 a 5000 g/mol, y

b) está presente en una cantidad de 5 % en peso a 70 % en peso.

Copolímeros multibloque segmentados de fases separadas biodegradables y liberación de polipétidos biológicamente activos.

La invención está dirigida a copolímeros multibloque segmentados de fases separadas, biodegradables, termoplásticos, y el uso de los mismos como vehículos para suministro, en particular para agentes biológicamente activos tales como proteínas y péptidos. Los copolímeros de la presente invención encuentran uso en varias aplicaciones biomédicas, así como farmacéuticas.

En general, los copolímeros termoplásticos de fases separadas consisten en un segmento flexible "suave", amorfo con una baja temperatura de transición vitrea (Tg), y un segmento "duro" (semi) cristalino con alta Tm los cuales son incompatibles o sólo parcialmente compatibles.

Los ejemplos de copolímeros de bloque/ segmentados de fases separadas se encuentran por ejemplo en US-A-6 255 48, US-A-5 554 17, US-A-5 66 772, US-A-5 236 444, US-A-5 133 739 y US-A-4 429 8. Estos materiales conocidos son co- poliésteres biorreabsorbibles en el que los bloques duros se construyen predominantemente de poli-glicólido cristalino y/o polilactida. Los poliésteres ricos en glicólido son especialmente adecuados para artículos biomédicos rápidamente reabsorbibles tales como suturas mono- o de filamentos múltiples; los poliésteres ricos en L-lactida se utilizan en aplicaciones médicas con resorción más lenta, tales como guías nerviosas, injerto de nervios y muchos otros productos. Sin embargo, el alto punto de fusión de los bloques ricos en poli-glicólido o poli-L-lactida requiere temperaturas de polimerización y procesamiento muy altas (alrededor de 2 °C), lo cual puede resultar en comportamientos de degradación y/o trans-esterificación no deseados. Además, los poliésteres ricos en poli-glicólico no son adecuados para aplicaciones en las que se necesita una reabsorción lenta.

El documento EP1555278 Aldescribe copolímeros multibloque biodegradables, que comprenden segmentos derivados de pre-polímeros A y B, cuyos segmentos están enlazados mediante un extensor multi-funcional de cadena y se seleccionan a partir de los pre-polímeros A y B, en donde el copolímero multibloque es amorfo y tiene una o más temperaturas de transición vitrea de máximo 37 °C (Tg) en condiciones fisiológicas. Se describe específicamente un copolímero de bloques que comprende un pre-polímero de poli (DL-lactida) y un pre-polímero de poli (glicolida-s-caprolactona) iniciado con PEG 6 (Mn=12).

Como una alternativa a poliésteres ricos en poliglicólido, los copoliésteres ricos en poli-L-lactida se han sugerido como materiales que tienen un mayor tiempo de resorción y muy buenas propiedades mecánicas, como resultado de los segmentos cristalinos. Sin embargo, el uso de un copolímero aleatorio semi-cristalino de L-lactida y £-caprolactona (5/5) para puentear defectos de los nervios periféricos y altamente cristalino de poli-L-lactida como placas óseas han causado algunos problemas graves en el pasado. Se observaron reacciones a cuerpos extraños de leve a grave después de 2 a 3 años de implantación, respectivamente, debido a la presencia de fragmentos de biomateriales de larga duración. (Den Dunnen y otros (Microsurgery 14 (1993) 58-515); Rozema y otros In : P.J. Doherty, R.L. Williams, D.F. Williams, eds. "Biomaterial-Tissue interfaces. Advances in biomaterials" 1 Amsterdam, Elsevier Science Publishers B.V. (1992) 349-355). Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo copolímero multibloque segmentado de fases separadas, biodegradable, termoplástico, el cual no sufre de las desventajas mencionadas anteriormente y por lo tanto abre nuevas posibilidades para aplicaciones médicas. Un objeto adicional se relaciona con la provisión de un copolímero que se utiliza adecuadamente para encapsular polipéptidos.

El copolímero de la invención se compone de al menos dos segmentos diferentes cada uno con diferentes características físicas, incluyendo características de degradación, y se caracteriza por buenas propiedades mecánicas, en particular buena resistencia a la tracción, elongación y propiedades elásticas. Debido a su morfología de fase separada, los materiales de la presente invención son también adecuados para la construcción de matrices de liberación de fármacos y recubrimientos liberadores de fármacos, que pueden ser utilizados para encerrar un agente terapéutico determinado y para liberar este agente en un momento y/o lugar deseado. Como se describe en la presente a continuación, el material es de particular interés para la liberación controlada de un polipéptido, tal como un polipéptido biológicamente activo a un hospedero.

Se ha encontrado que estas propiedades se pueden obtener por un copolímero biodegradable, de fase separadas, que comprende segmentos de un prepolímero blando biodegradable (A) que tiene una Tg no superior a 37°C; y segmentos de un prepolímero duro biodegradable (B) que tiene una temperatura de transición de fase de 4-1 °C, y en este copolímero los segmentos están unidos por un extensor multifuncional de cadena.

El término "fases separadas", como se usa en la presente, se refiere a un sistema, en particular, un copolímero, construido

de dos o más prepolímeros diferentes, de los cuales al menos dos son incompatibles entre sí a temperaturas de 4°C o inferiores (bajo condiciones fisiológicas, tales como en el cuerpo humano). Así, los prepolímeros no forman una mezcla homogénea cuando se combinan, ni cuando se combinan como una mezcla física de los prepolímeros, ni cuando los prepolímeros se combinan en una sola especie química como "mezcla química", a saber como copolímero.

El término "prepolímero" se refiere a las unidades químicas o bloques de construcción que constituyen el copolímero de la presente invención. Cada prepolímero se puede obtener por polimerización de los monómeros adecuados, cuales monómeros por lo tanto son los bloques de construcción de cada prepolímero. Las propiedades deseadas de los prepolímeros y, por consecuencia, del copolímero de la presente invención, pueden ser controladas por la elección de un prepolímero de una composición y peso molecular adecuados (en particular, Mn), de manera que se obtenga la Tm o Tg requeridas.

La morfología del polímero (o del dispositivo hecho de este) es dependiente de las condiciones ambientales: las mediciones de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se pueden realizar bajo condiciones inerte (secas) y los resultados se pueden utilizar para determinar las propiedades térmicas de los materiales secos". Sin embargo, la morfología y propiedades en condiciones fisiológicas (es decir, en el cuerpo) y las condiciones ambientales (temperatura ambiente) pueden ser diferentes. Es de entender que las temperaturas de transición, Tg y Tm como se utiliza en la presente, se refiere a los valores correspondientes de un material cuando se aplica; in vivo; viz. cuando está en equilibrio con una atmósfera que está saturada de vapor de agua y a la temperatura del cuerpo. Esto se puede simular in vitro mediante la realización de la medición DSC después de permitir que el material se equilibre en una atmósfera saturada de agua (por lo general esto puede tomar desde varios minutos hasta una hora). Después de la aplicación in vivo, sin embargo, las Tg y/o Tm del material seco caerán como resultado de la absorción de agua y esta Tg final debe ser aproximadamente la temperatura del cuerpo o inferior de acuerdo con la presente invención. La Tm final debe estar presente a temperaturas entre 4-1 °C.

Por ejemplo, un polímero que contiene PEG en el segmento blando puede ser cristalino bajo condiciones secas a temperatura ambiente, mientras que amorfo bajo condiciones de humedad, dando una Tg mixta o dos Tg separadas del segmento blando formado por el PEG amorfo reblandecido y el poliéster/carbonato. La calidad de las fases separadas de los copolímeros de la presente invención se refleja en el perfil de la temperatura de transición vitrea (Tg) o temperatura de fusión (Tm). Considerando que un prepolímero sencillo se caracteriza generalmente por una transición de fase única (Tg o Tm), los copolímeros de fases separadas se caracterizan por al menos dos transiciones de fase, cada una de los cuales está relacionada con (pero no necesariamente) los correspondientes valores de Tg o Tm de los prepolímeros que están comprendidos en el copolímero Los prepolímeros que formarían una (ideal) mezcla o combinación resultaría en un copolímero que tiene una única Tg o Tm. La temperatura de transición vitrea, Tg, se determina tomando el punto medio del salto del calor específico, como puede medirse, por ejemplo, por DSC. La temperatura de fusión, Tm, es el pico máximo del... [Seguir leyendo]

1. Una composición para la liberación controlada de al menos un polipéptido biológicamente activo que tiene un peso molecular igual o mayor que 1, en el hospedero, que comprende al menos un polipéptido biológicamente activo encapsulado en una matriz que comprende al menos un copolímero multibloque biodegradable, termoplástico y de fases separadas, donde el copolímero se caracteriza porque :

(i) comprende al menos dos segmentos hidrolizables seleccionados de un prepolímero (A) y un prepolímero (B), el prepolímero (A) tiene una Tg menor que 37°C y el prepolímero (B) tiene una Tm de 4°C - 1°C en condiciones del cuerpo humano;

(ii) el copolímero de fases separadas tiene al menos dos transiciones de fase, cada una de las cuales está relacionada con los valores correspondientes de Tg o Tm de los prepolímeros que están comprendidos en el copolímero;

(iii) el prepolímero (A) comprende productos de reacción de monómeros cíclicos seleccionados de glicolida, lactida, £-caprolactona, ó-valerolactona, trimetilen carbonato, tetrametilencarbonato, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4- dioxan-2-ona (para-dioxanona) y/o anhídridos cíclicos tales como oxepan-2,7- diona; y en donde el prepolímero (A) contiene un segmento que se deriva de un polímero soluble en agua, preferentemente en donde dicho polímero soluble en agua se deriva de un diol, diamina o diácido;

(iv) un prepolímero (B) que comprende poli(£-caprolactona) con un Mn de más de 3;

(v) segmentos que están enlazados mediante un extensor de cadena de diisocianato;

(vi) los segmentos están aleatoriamente distribuidos a lo largo de la cadena polimérica; y

(vii) dicho copolímero contiene poli(etilenglicol), como segmento del pre polímero (A) y/o como prepolímero adicional, y en donde dicho poli(etilenglicol)

a) tiene un peso molecular de 6 a 5 g/mol, y

b) está presente en una cantidad de 5 % en peso a 7 % en peso.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho copolímero contiene poli(etilenglicol) como un segmento de prepolímero (A).

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicho poli(etilenglicol) tiene un peso molecular de

1 a 3 g/mol.

4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el poli(etilenglicol) está presente en una cantidad de 1 % en peso a 5 % en peso.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero soluble en agua es poli(etilenglicol) y está presente como un prepolímero adicional.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en poliéteres tales como polietilenglicol (PEG), politetrametileno (PTMO) y polipropilenglicol (PPG); alcohol polivinílico (PVA) polivinilpirrolidona (PVP), polivinilcaprolactama, poli(hidroximetilmetacrilato) (poli- (HEMA)), polifosfacenos, poliortoésteres, poliortoésteramidas o copolímeros de los polímeros anteriores, preferentemente en donde dicho polímero soluble en agua se deriva de PEG con un peso molecular de 15-5.

7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pre-polímero (A) comprende productos de reacción de lactida o E-caprolactona.

8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho polipétido biológicamente activo es un péptido biológicamente activo o una proteína biológicamente activa, preferentemente seleccionada de un grupo que consiste en fármacos proteína/péptido, enzimas, ligandos de receptores, neurotransmisores, péptidos inhibidores, péptidos reguladores, péptidos activantes, citoquinas, factores de crecimiento, anticuerpos monoclonales, péptidos anti-tumorales , antibióticos, antígenos, vacunas y hormonas.

9. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha matriz se procesa en forma de microesferas, micropartículas, implante, recubrimiento, gel, film, lámina, hoja, varilla, o membrana, preferentemente en donde dicho procesamiento incluye extrusión o moldeo por inyección.

1. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha matriz se procesa mediante extrusión o moldeo por inyección a una temperatura de 2°C a 8°C, preferentemente entre 3°C y 6°C.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, en forma de un recubrimiento y en donde dicho recubrimiento se aplica como un recubrimiento de elución del fármaco en un implante médico, tal como una endoprótesis vascular o urinaria, una prótesis ortopédica o un implante ocular.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 9 o 1, en forma de implante, preferentemente como implante inyectable.

13. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en un método de suministro de polipéptido biológicamente activo de interés a un sujeto necesitado de este, el método comprende administrar una dosis efectiva de la composición a dicho sujeto.

14. Composición para usar de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha administración comprende administración parenteral, intra-arterial, intra-articular, intra-venal, intra-ocular, epidural, intratecal, intra-muscular o subcutánea de dicha composición, preferentemente donde dicha administración es intra-ocular, intra-muscular o subcutánea.

15. Composición para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la composición esta en forma de microesferas, implante inyectable o gel formado ¡n situ.