Compuestos y métodos de uso.

Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde R1 es, de manera independiente, un miembro seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 y halógeno; el subíndice n es un número entero de 0 a 2 en donde, cuando n es 0, entonces X1 es -CH2-, -C (H) (Ra) - ó -C (Ra) 2; X1 es un miembro seleccionado del grupo consistente en -CH2-, -C (H) (Ra) -, -C (Ra) 2, -O-, -N (H) -, -N (Ra) -, -N (C (O) Ra) -, -N (C (O) ORa) -, -N (S (O) 2Ra) -, -N (S (O) Ra) -, -S-, -S (O) -y -S (O) 2-, en donde Ra está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y halógeno; X2a, X2b y X2c están seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en C (H), C (R2) y N, en donde al menos uno de X2a y X2b es C (H) ó C (R2); en donde R2 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en -ORb, -NRbRc, -SRb, -C (O) ORc, -C (O) NRbRc, -NRbC (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) Rd, -S (O) 2NRbRc, -Rd, halógeno, -CN y -NO2; en donde Rb yRc están seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y haloalquilo C1-4, o bien, opcionalmente, Rb y Rc, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; y Rd está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; A es un miembro seleccionado del grupo consistente en:

en donde R3 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en -NReRf, -ORe, -CN, -NO2, halógeno, -C (O) ORe, -C (O) NReRf, -NReC (O) Rf, -NReS (O) 2Rg, -NReS (O) Rg, -S (O) 2Rg, S (O) Rg y-Rg, en donde cada vez que están presentes Re y Rf, están seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y - (CH2) 1-4-fenilo, o bien Re y Rf, o bien Re y Rg,

junto con el átomo al cual está unido cada uno, están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; y Rg está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y haloalquilo C1-4; B es un miembro seleccionado del grupo consistente en:

y

en donde R4a, si está presente, está seleccionado del grupo consistente en halógeno y alquilo C1-4;

L está ausente o bien es un miembro seleccionado del grupo consistente en arilen C6-10-heteroalquileno C1-6, heteroarilen C5-9-heteroalquileno C1-6, heteroalquileno C1-6, alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, -NH-, -S- y -O-, en donde las porciones de alquileno, alquenileno, alquinileno o heteroalquileno del grupo L están sustituidas con de 0 a 4 sustituyentes R5a seleccionados del grupo consistente en halógeno, -Rm y ≥O, y las porciones aromáticas del grupo L están sustituidas con de 0 a 4 sustituyentes R5b seleccionados del grupo consistente en halógeno, -ORn, -NRnRo, -Rn, -NO2 y CN; en donde Rm está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, y opcionalmente, cualesquiera dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo o a átomos diferentes de L pueden estar combinados para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o bien un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; y en donde, cada vez que están presentes Rn y Ro, están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, y en donde opcionalmente Rn y Ro, junto con los átomos a los cuales está unido cada uno, están combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; E es hidrógeno o halógeno; o bien como alternativa E está seleccionado del grupo consistente en fenilo, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C3-7 y cicloalquilo C3-7, y opcionalmente están condensados a E 1 ó 2 anillos seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, en donde E y cada anillo opcionalmente condensado con E están sustituidos, de manera independiente, con de 0 a 5 sustituyentes R6 seleccionados del grupo consistente en halógeno, -NRpRq, -SRp, -ORp, -C (O) ORp, -C (O) NRpRq, -C (O) Rp, -NRpC (O) Rq, -OC (O) Rr, -NRpC (O) NRpRq, -OC (O) NRpRq, -NRpC (O) ORr, -C (≥NORp) NRpRq, -NRpC (≥N-CN) NRpRq, -NRpS (O) 2NRPRq, -S (O) 2Rr, -S (O) 2NRpRq, -Rr, -Rs, -NO2, -N3, ≥O, -CN, -Z1-NRpRq,

-Z1-SRp, -Z1-ORp, -Z1-C (O) ORp, -Z1-C (O) NRpRq, -Z1-C (O) Rp, -Z1-NRpC (O) Rq, -Z1-OC (O) Rr, -Z1-NRpC (O) NRPRq, -Z1-OC (O) NRpRq, -Z1-NRpC (O) ORr, -Z1-C (≥NORp) NRPRq, -Z1-NRpC (≥N-CN) NRpRq, -Z1-NRpS (O) 2NRpRq, -Z1-S (O) 2Rr, -Z1-S (O) 2NRpRq, -Z1-NO2, -Z1-N3, -Z1-Rs y -Z1-CN; en donde Z1 está seleccionado del grupo consistente en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6, cicloalquileno C3-7 y heterocicloalquileno C3-7; Rp y Rq están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; Rr está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; opcionalmente, dentro de cada sustituyente R6, Rp y Rq o bien Rp y Rr, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; Rs está seleccionado del grupo consistente en fenilo, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, y están opcionalmente condensados a Rs 1 ó 2 anillos seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, y en donde Rs y cada anillo opcionalmente condensado con Rs están sustituidos, de manera independiente, con de 0 a 5 sustituyentes R7 seleccionados del grupo consistente en halógeno, -NRtRu, -SRt, -ORt, -C (O) ORt, -C (O) NRtRu, -C (O) Rt, -NRtC (O) Rv, -OC (O) Rv, -NRtC (O) NRtRu, -OC (O) NRtRr, -NRtC (O) ORv, -C (≥NORt) NRtRu, -NRtC (≥N-CN) NRtRu, -NRtS (O) 2NRtRu, -S (O) 2Rv, -S (O) 2NRtRu, -Rv, -NO2, -N3, ≥O, -CN, -Z2-NRtRu, -Z2-SRt, -Z2-ORt, -Z2-C (O) ORt, -Z2-C (O) NRtRu, -Z2-C (O) Rv, -Z2-NRtC (O) Ru, -Z2-OC (O) Rv, -Z2-NRtC (O) NRtRu, -Z2-OC (O) NRtRu, -Z2-NRtC (O) ORv, -Z2-C (≥NORt) NRtRu, -Z2-NRtC (≥N-CN) NRtRu, -Z2-NRtS (O) 2NRtRu, -Z2-S (O) 2Rv, -Z2-S (O) 2NRtRu, -Z2-NO2, -Z2-N3 y -Z2-CN; en donde Z2 está seleccionado del grupo consistente en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 y heteroalquileno C1-6; Rt y Ru están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) 1-4-fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7; Rv está seleccionado de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 y - (CH2) 1-4-fenilo; y dentro de cada sustituyente R7, Rt y Ru o bien Rt y Rv, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo.

Compuestos y métodos de uso La apoptosis es reconocida actualmente como un proceso biológico esencial para la homeostasis tisular de todas las especies vivientes. En particular, se ha demostrado en los mamíferos que regula el desarrollo embrionario temprano. 5 A una edad más avanzada, la muerte celular es un mecanismo por defecto mediante el cual se eliminan células potencialmente peligrosas (por ejemplo células portadoras de defectos cancerosos) . Se han descubierto diversas rutas apoptóticas, y una de las más importantes involucra a la familia de proteínas Bcl-2, que son reguladores clave de la ruta mitocondrial (también llamada "intrínseca") de apoptosis. Véase Danial, N.N. y Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Los dominios de homología estructural BH1, BH2, BH3 y BH4 son característicos de esta familia de proteínas. La familia de proteínas Bcl-2 puede clasificarse además en tres subfamilias dependiendo de cuántos de los dominios de homología contenga cada proteína y de su actividad biológica (es decir, si tiene función pro-apoptótica o anti-apoptótica) .

El primer subgrupo contiene proteínas que tienen los cuatro dominios de homología, es decir, BH1, BH2, BH3 y BH4. Su efecto general es anti-apoptótico, es decir, evitar que una célula inicie un proceso de muerte celular. Proteínas 15 tales como, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 y Bfl-1/A1 son miembros de este primer subgrupo. Las proteínas que pertenecen al segundo subgrupo contienen los tres dominios de homología BH1, BH2 y BH3, y tienen un efecto pro-apoptótico. Las dos proteínas representantes principales de este segundo subgrupo son Bax y Bak. Por último, el tercer subgrupo se compone de proteínas que contienen sólo el dominio BH3, y a los miembros de este subgrupo se les denomina normalmente "proteínas de sólo BH3". Su efecto biológico en la célula es pro-apoptótico. Bim, Bid, 20 Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf y Puma son ejemplos de esta tercera subfamilia de proteínas. Aún no es del todo conocido el mecanismo exacto mediante el cual las proteínas de la familia Bcl-2 regulan la muerte celular, y la comprensión de este mecanismo es un área activa de investigación en la comunidad científica. En una hipótesis de la regulación de la muerte celular por la familia de proteínas Bcl-2, las proteínas "sólo BH3" se clasifican además como proteínas "activadoras" (por ejemplo Bim y Bid) o "sensibilizadoras" (por ejemplo Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf y Puma)

dependiendo de su función regulatoria.

La clave para la homeostasis tisular es lograr un delicado equilibrio en las interacciones entre los tres subgrupos de proteínas de las células. Estudios recientes han tratado de dilucidar los mecanismos mediante los cuales interactúan subgrupos pro-apoptóticos y anti-apoptóticos de proteínas de la familia Bcl-2 para permitir que una célula experimente la muerte celular programada. Después de recibir en las células señales intra- o extracelulares, se 30 produce la activación postraduccional o transcripcional de proteínas "sólo BH3". Las proteínas "sólo BH3" son las inductoras primarias de una cascada apoptótica que incluye, como uno de sus pasos, la activación de las proteínas pro-apoptóticas Bax y Bak de la membrana mitocondrial de las células. Tras la activación de Bax y/o Bak, que o bien ya están ancladas a la membrana mitocondrial o bien migran a esta membrana, Bax y/o Bak se oligomerizan, para dar como resultado la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (MOMP) , la liberación de citocromo C y 35 la activación aguas debajo de caspasas efectoras, para producir finalmente la apoptosis celular. Algunos investigadores plantean la hipótesis de que ciertas proteínas "sólo BH3" (por ejemplo Puma, Bim, Bid) son "activadores" ya que estas proteínas se acoplan directamente a proteínas pro-apoptóticas Bax y Bak para iniciar la MOMP, mientras que otras proteínas "sólo BH3" (por ejemplo Bad, Bik y Noxa) son "sensibilizadoras", e inducen indirectamente la oligomerización de Bax y Bak a través de la unión a proteínas anti-apoptóticas (por ejemplo Bcl-2, 40 Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) y el desplazamiento y "liberación" de las proteínas "sólo BH3" "activadoras", que posteriormente se unen a proteínas pro-apoptóticas (por ejemplo Bax, Bak) y las activan para inducir la muerte celular. Otros investigadores sugieren que las proteínas anti-apoptóticas se acoplan y secuestran directamente a Bax y Bak, y todas las proteínas "sólo BH3" regulan esta interacción mediante la unión a proteínas anti-apoptóticas (por ejemplo Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) , lo que da como resultado la liberación de Bax y Bak. Véase Adams, J.M. y Cor y , S.,

Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al., Science (2007) 315, 856-859. Aunque las interacciones exactas a través de las cuales las proteínas anti- y pro-apoptóticas de la familia Bcl-2 regulan la apoptosis siguen siendo debatidas, existe considerable evidencia científica para demostrar que los compuestos que inhiben la unión de proteínas "sólo BH3" a proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 promueven la apoptosis en células.

Se ha implicado a las vías apoptóticas erróneamente reguladas en la patología de muchas enfermedades 50 importantes, tales como afecciones neurodegenerativas (apoptosis regulada al alza) tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer; y enfermedades proliferativas (apoptosis regulada a la baja) tales como, por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunitarias y afecciones protrombóticas.

En un aspecto, la idea de que la apoptosis regulada a la baja (y más particularmente la familia Bcl-2 de proteínas) está implicada en la aparición de tumores cancerosos malignos se ha revelado como una nueva forma de atacar 55 esta enfermedad que sigue siendo escurridiza. La investigación ha demostrado, por ejemplo, que las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL están sobre-expresadas en muchos tipos de células cancerosas. Véase Zhang, J.Y., Nature Reviews/Drug Discover y (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al., Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; y Amundson, S.A. et al., Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. El efecto de esta desregulación es la supervivencia de células alteradas que de lo contrario hubieran experimentado apoptosis en condiciones normales. Se cree que la 60 repetición de estos defectos asociados con la proliferación no regulada es el punto de partida de la evolución cancerosa. Además, las investigaciones han demostrado que proteínas "sólo BH3" pueden actuar como supresores de tumores cuando se expresan en animales enfermos.

Estos resultados, y otros muchos, han hecho posible que surjan nuevas estrategias en el descubrimiento de fármacos dirigidos contra el cáncer: si una molécula pequeña capaz de imitar el efecto de proteínas "sólo BH3" pudiera entrar en la célula y vencer a la sobre-expresión anti-apoptótica, entonces podría ser posible restablecer el proceso apoptótico. Esta estrategia puede presentar la ventaja de aliviar el problema de la resistencia a fármacos, que es habitualmente una consecuencia de la desregulación apoptótica (supervivencia anormal) .

Los investigadores han demostrado también que las plaquetas contienen asimismo la maquinaria apoptótica necesaria (por ejemplo Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, citocromo c, caspasa-9, caspasa-3 y APAF-1) para llevar a cabo la muerte celular programada a través de la vía apoptótica intrínseca. Aunque la producción de plaquetas circulantes es un proceso fisiológico normal, diversas enfermedades son originadas o exacerbadas por el exceso de plaquetas o su activación indeseada. Esto sugiere que agentes terapéuticos capaces de inhibir proteínas anti-apoptóticas en plaquetas y disminuir en mamíferos el número de plaquetas podría ser útiles para tratar afecciones pro-trombóticas y enfermedades que se caracterizan por un exceso de plaquetas o por su activación indeseada.

Abbott Laboratories Inc. ha desarrollado una clase de miméticos de molécula pequeña de proteínas "sólo BH3", es decir, ABT-737 y ABT-263, que se unen fuertemente a un subconjunto de proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 que incluyen Bcl-2, Bcl-w y Bcl-xL, pero sólo débilmente a Mcl-1 y A1, y presentan citotoxicidad basada en mecanismo. Estos compuestos han sido ensayados en estudios en animales y han demostrado actividad citotóxica en algunos modelos de xenoinjerto como agentes únicos, así como intensificación de los efectos de diversos agentes quimioterapéuticos en otros modelos de xenoinjerto cuando se han utilizado en combinación. Véase Tse, C. et al., Cancer Res. (2008) 68, 3421-3428, y van Delft, M.F. et al., Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Estos estudios in vivo sugieren la utilidad potencial de inhibidores de proteínas anti-apoptóticas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es, de manera independiente, un miembro seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 y halógeno; el subíndice n es un número entero de 0 a 2 en donde, cuando n es 0, entonces X1 es -CH2-, -C (H) (Ra) - ó -C (Ra) 2; X1 es un miembro seleccionado del grupo consistente en -CH2-, -C (H) (Ra) -, -C (Ra) 2, -O-, -N (H) -, -N (Ra) -, -N (C (O) Ra) -, -N (C (O) ORa) -, -N (S (O) 2Ra) -, -N (S (O) Ra) -, -S-, -S (O) -y -S (O) 2-, en donde Ra está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y halógeno; X2a, X2b y X2c están seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en C (H) , C (R2) y N, en donde al menos uno de X2a y X2b es C (H) ó C (R2) ; en donde R2 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en -ORb, -NRbRc, -SRb, -C (O) ORc, -C (O) NRbRc, -NRbC (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) Rd, -S (O) 2NRbRc, -Rd, halógeno, -CN y -NO2; en donde Rb yRc están seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y haloalquilo C1-4, o bien, opcionalmente, Rb y Rc, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; y Rd está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; A es un miembro seleccionado del grupo consistente en:

en donde R3 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en -NReRf, -ORe, -CN, -NO2, halógeno, -C (O) ORe, -C (O) NReRf, -NReC (O) Rf, -NReS (O) 2Rg, -NReS (O) Rg, -S (O) 2Rg, S (O) Rg y-Rg, en donde cada vez que están presentes Re y Rf, están seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4 y - (CH2) 1-4-fenilo, o bien Re y Rf, o bien Re y Rg,

junto con el átomo al cual está unido cada uno, están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; y Rg está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y haloalquilo C1-4; B es un miembro seleccionado del grupo consistente en:

y 30 en donde R4a, si está presente, está seleccionado del grupo consistente en halógeno y alquilo C1-4;

L está ausente o bien es un miembro seleccionado del grupo consistente en arilen C6-10-heteroalquileno C1-6, heteroarilen C5-9-heteroalquileno C1-6, heteroalquileno C1-6, alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, -NH-, -S- y -O-, en donde las porciones de alquileno, alquenileno, alquinileno o heteroalquileno del grupo L están sustituidas con de 0 a 4 sustituyentes R5a seleccionados del grupo consistente en halógeno, -Rm y =O, y las porciones aromáticas del grupo L están sustituidas con de 0 a 4 sustituyentes R5b seleccionados del grupo consistente en halógeno, -ORn, -NRnRo, -Rn, -NO2 y CN; en donde Rm está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, y opcionalmente, cualesquiera dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo o a átomos diferentes de L pueden estar combinados para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o bien un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; y en donde, cada vez que están presentes Rn y Ro, están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, y en donde opcionalmente Rn y Ro, junto con los átomos a los cuales está unido cada uno, están combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; E es hidrógeno o halógeno; o bien como alternativa E está seleccionado del grupo consistente en fenilo, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C3-7 y cicloalquilo C3-7, y opcionalmente están condensados a E 1 ó 2 anillos seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, en donde E y cada anillo opcionalmente condensado con E están sustituidos, de manera independiente, con de 0 a 5 sustituyentes R6 seleccionados del grupo consistente en halógeno, -NRpRq, -SRp, -ORp, -C (O) ORp, -C (O) NRpRq, -C (O) Rp, -NRpC (O) Rq, -OC (O) Rr, -NRpC (O) NRpRq, -OC (O) NRpRq, -NRpC (O) ORr, -C (=NORp) NRpRq, -NRpC (=N-CN) NRpRq, -NRpS (O) 2NRPRq, -S (O) 2Rr, -S (O) 2NRpRq, -Rr, -Rs, -NO2, -N3, =O, -CN, -Z1-NRpRq,

-Z1-SRp, -Z1-ORp, -Z1-C (O) ORp, -Z1-C (O) NRpRq, -Z1-C (O) Rp, -Z1-NRpC (O) Rq, -Z1-OC (O) Rr, -Z1-NRpC (O) NRPRq, -Z1-OC (O) NRpRq, -Z1-NRpC (O) ORr, -Z1-C (=NORp) NRPRq, -Z1-NRpC (=N-CN) NRpRq, -Z1-NRpS (O) 2NRpRq, -Z1-S (O) 2Rr, -Z1-S (O) 2NRpRq, -Z1-NO2, -Z1-N3, -Z1-Rs y -Z1-CN; en donde Z1 está seleccionado del grupo consistente en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6, cicloalquileno C3-7 y heterocicloalquileno C3-7; Rp y Rq están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; Rr está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; opcionalmente, dentro de cada sustituyente R6, Rp y Rq o bien Rp y Rr, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; Rs está seleccionado del grupo consistente en fenilo, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, y están opcionalmente condensados a Rs 1 ó 2 anillos seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo consistente en un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, y en donde Rs y cada anillo opcionalmente condensado con Rs están sustituidos, de manera independiente, con de 0 a 5 sustituyentes R7 seleccionados del grupo consistente en halógeno, -NRtRu, -SRt, -ORt, -C (O) ORt, -C (O) NRtRu, -C (O) Rt, -NRtC (O) Rv, -OC (O) Rv, -NRtC (O) NRtRu, -OC (O) NRtRr, -NRtC (O) ORv, -C (=NORt) NRtRu, -NRtC (=N-CN) NRtRu, -NRtS (O) 2NRtRu, -S (O) 2Rv, -S (O) 2NRtRu, -Rv, -NO2, -N3, =O, -CN, -Z2-NRtRu, -Z2-SRt, -Z2-ORt, -Z2-C (O) ORt, -Z2-C (O) NRtRu, -Z2-C (O) Rv, -Z2-NRtC (O) Ru, -Z2-OC (O) Rv, -Z2-NRtC (O) NRtRu, -Z2-OC (O) NRtRu, -Z2-NRtC (O) ORv, -Z2-C (=NORt) NRtRu, -Z2-NRtC (=N-CN) NRtRu, -Z2-NRtS (O) 2NRtRu, -Z2-S (O) 2Rv, -Z2-S (O) 2NRtRu, -Z2-NO2, -Z2-N3 y -Z2-CN; en donde Z2 está seleccionado del grupo consistente en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 y heteroalquileno C1-6; Rt y Ru están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) 1-4-fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7; Rv está seleccionado de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 y - (CH2) 1-4-fenilo; y dentro de cada sustituyente R7, Rt y Ru o bien Rt y Rv, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están opcionalmente combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene una fórmula seleccionada del grupo consistente en:

3. El compuesto según la reivindicación 2, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la fórmula I-a,

en donde R1 está ausente;

X1

está seleccionado del grupo consistente en -CH2-, -C (H) (Ra) -, -C (Ra) 2, -O-, -N (H) -, -N (Ra) -, -N (C (O) Ra) -, -N (C (O) ORa) -, -N (S (O) 2Ra) -, -N (S (O) Ra) -, -S-, -S (O) -y -S (O) 2-, y

A es

4. El compuesto según la reivindicación 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es -CH2- u -O-.

5. El compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L está ausente o bien es un grupo, opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo consistente en arilen C6-10heteroalquileno C1-6, heteroarilen C5-9-heteroalquileno C1-6, heteroalquileno C1-6, heteroalquenileno C2-6, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, y -O-; y E es un anillo seleccionado del grupo consistente en fenilo, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C3-7 y cicloalquilo C3-7, y en donde opcionalmente está condensado con E un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo bencénico o un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, y en donde E y dicho anillo opcionalmente condensado con E están sustituidos con de 0 a 5 sustituyentes R6 seleccionados del grupo consistente en fluoro, cloro, bromo, -NRpRq, -SRp, -ORp, -C (O) ORp, -C (O) NRpRq, -C (O) Rp, -NRpC (O) Rq, -OC (O) Rr, -NRpC (O) NRpRq,

- OC (O) NRpRq, -NRpC (O) ORr, -S (O) 2Rr, -S (O) 2NRpRq, -Rr, -Rs, -NO2, -N3, -CN, -Z1-NRpRq, -Z1-SRp, -Z1-ORp, -Z1-OC (O) NRpRq, -Z1-NRpC (O) ORr, -Z1-S (O) 2Rr, -Z1-Rs y -Z1-S (O) 2NRpRq; en donde Z1 está seleccionado del grupo consistente en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquenileno C2-6 y heteroalquileno C1-6; Rp y Rq están cada uno seleccionados, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo, Rr está seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 y - (CH2) 1-4-fenilo, y opcionalmente, dentro de cada sustituyente R6, Rp y Rq o bien Rp y Rr, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo; -Rs es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o bien un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde está opcionalmente condensado con Rs un anillo bencénico, un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros. Rs y dicho anillo opcionalmente condensado con Rs están sustituidos con de 0 a 3 sustituyentes R7 seleccionados del grupo consistente en halógeno, -NRtRu, -SRt, -ORt, -OC (O) NRtRu, -NRtC (O) ORv, -Rv, -Z2-NRtRu, -Z2-OC (O) NRtRu, -Z2-NRtC (O) ORv y -CN; en donde Z2 está seleccionado del grupo consistente en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 y heteroalquileno C1-6, en donde Rt y Ru están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7. Rv está seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 y - (CH2) 1-4-fenilo; y opcionalmente dentro de cada sustituyente R7, Rt y Ru o bien Rt y Rv, junto con el átomo al cual está unido cada uno, están combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo.

6. El compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la Fórmula I B es

en donde R4a, si está presente, está seleccionado del grupo consistente en halógeno y alquilo C1-4, ; en donde L está ausente y E está seleccionado del grupo consistente en fenilo y piridilo, y en donde opcionalmente está condensado con E un anillo seleccionado del grupo consistente en un anillo de pirimidin-4-ona, un anillo de pirimidin-2-ona, un anillo bencénico, un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de furano y un anillo de tiofeno, en donde E y el anillo opcionalmente condensado con E están cada uno opcionalmente sustituidos de manera independiente.

7. El compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 o 5, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es alquileno C1-4 o heteroalquileno C1-4; o bien

8. El compuesto según la reivindicación 7, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L está presente y E está seleccionado del grupo consistente en fenilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo,

L está seleccionado del grupo consistente en:

morfolino, pirrolidinilo, pirrolidonilo y ciclobutilo, y en donde opcionalmente está condensado con E un anillo de piridina, un anillo bencénico, un anillo de pirimidin-4-ona, un anillo de pirimidin-2-ona o un anillo de dioxolano, y en donde E y dicho anillo opcionalmente condensado con E están sustituidos con de 0 a 5 sustituyentes R6 seleccionados del grupo consistente en fluoro, cloro, -NRpRq, -SRp, -S (O) 2Rr, -ORp, -NRpC (O) ORr, -Rr, -Z1-NRpRq, -Z1-NRpC (O) ORr y -Rs, en donde Rp y Rq están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 y heteroalquileno C1-6; Rr está seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 y - (CH2) 1-4-fenilo; y opcionalmente dentro de cada sustituyente R6, Rp y Rq o bien Rp y Rr, están combinados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo.

9. El compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 o 5, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde E es fenilo y está sustituido en meta o en para con un grupo Rs, opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo consistente en:

en donde E está seleccionado del grupo consistente en: en donde E está seleccionado del grupo consistente en:

10. El compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L está ausente y E es hidrógeno o halógeno; o bien en donde L está seleccionado del grupo consistente en heteroalquileno C1-6, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 y alquinileno C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera independiente, en donde L es preferiblemente un heteroalquileno C1-4 opcionalmente sustituido; y E es hidrógeno.

11. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto está seleccionado de: ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3-hidroxipicolínico; ácido 6- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-6-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3-isobutoxipicolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3-butoxipicolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (ciclobutilmetoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (2-oxopirrolidin-1-il) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3-morfolinopropoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazin-1-il) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3-fenilpicolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3-o-tolilpicolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- (metilsulfonil) fenil) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (piridin-2-il) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (piridin-4-il) etoxi) picolínico: ácido 6- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -3- (3- (piridin-4-il) propoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (feniletinil) picolínico; ácido (E) -6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (4-fluoroestiril) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (4-fluorofenetoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2-fenoxietoxi) picolínico; ácido 6- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -3- (3-fenoxipropoxi) picolínico; ácido 3- (2- (3-aminofenoxi) etoxi) -6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- (4-clorofenil) propoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (4-metoxifenetoxi) picolínico; ácido 6- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-6-il) -3- (3-fenoxipropoxi) picolínico; ácido 3- (2- (4- (aminometil) fenoxi) etoxi) -6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (4-terc. butilfenil) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (4- (dimetilamino) fenetoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (3- (dimetilamino) fenoxi) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (4- (4-metoxifenil) butoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- (4- (dimetilamino) fenil) propoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- (4- (dimetilamino) fenoxi) propoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- (3- (dimetilamino) fenoxi) propoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (4- (dimetilamino) benzilamino) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (4- (terc. butoxicarbonilamino) fenoxi) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (3- (terc. butoxicarbonilamino) fenoxi) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -6'- (4-metilpiperazin-1-il) -3, 3'-bipiridina-2

carboxílico; ácido 3- (3- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-iloxi) propoxi) -6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2- (2, 2, 4, 7-tetrametil-3, 4-dihidroquinolin1 (2H) -il) etoxi) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (1-benzil-1H-pirazol-4-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (bifenil-4-ilmetoxi) picolínico; ácido 3- (3- ( (3-aminofenoxi) metil) fenil) -6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- ( (3- (terc. butoxicarbonilamino) fenoxi) metil) fenil) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (1H-indol-5-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (2-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-6-il) picolínico; ácido 6-1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (naftalen-2-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- (quinolin-8-iloxi) propoxi) picolínico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) indolin-6-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il) -3- (3-fenilpropoxi) picolínico; ácido 5- (4-metoxifenil) -2- (1- (tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (4-metoxifenil) -2- (1- (4-metiltiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (4-metoxifenil) -2- (1- (5-metiltiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5-clorotiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]oxazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) tiazol-4-carboxílico; ácido (E) -2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (prop-1-enil) tiazol-4-carboxílico; ácido 6- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) picolínico; ácido 2- (4- (quinolin-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5-feniltiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (4-fluorofenil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (3-fluorofenil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5-feniltiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5-fenoxitiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5-p-toliltiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (4-fluorofenoxi) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzol[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (4-metoxifenil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (3-metoxifenil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (4-carboxifenil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (4-metoxifenoxi) tiazol-4carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (4-metoxifenoxi) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (6-fluorobenzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (4-metoxifenoxi) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][4]oxazin-6-il) -5- (3- (piridin-4-iltio) propil) tiazol-4carboxílico; ácido (E) -2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5-estiriltiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (4-etoxifenil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (metil (2-fenoxietil) amino) tiazol-4carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (4-fenilbutil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (3-fenoxipropil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2-1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (4-isopropoxifenil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-il carbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (3-fluoro-4-isopropoxifenil) tiazol-4carboxílico; ácido 5- (3- (3-aminofenoxi) propil) -2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (4- (aminometil) fenoxi) propil) -2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (3- (4-terc. butilfenoxi) propil) tiazol-4carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (3- (4- (terc. butoxicarbonilamino) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (3- (3- (terc. butoxicarbonilamino) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -5- (3- (4- ( (terc. butoxicarbonilamino) metil) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 6- (4- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) -3- (3-fenilpropoxi) picolínico; ácido 3- (3-fenilpropoxi) -6- (4- (pirazolo[1, 5-a]piridin-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) picolínico; ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3-fenilpropoxi) picolínico; ácido 2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -5- (bifenil-4-il) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (4- (1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) -2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) tiazol-4-carboxílico; y ácido 5- (3- (4- (1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) propil) -2- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4tetrahidroquinolin-7-il) tiazol-4-carboxílico.

12. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es ácido 6- (1- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -3- (3- (4- (dimetilamino) fenoxi) propoxi) picolínico.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar mesotioloma, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer óseo, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer duodenal, leucemia linfocítica crónica, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (hepático y del conducto biliar) , tumor primario o secundario del sistema nervioso central, tumor cerebral primario o secundario, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia maligna linfoides con origen en células T o en células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcístico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcístico, cáncer de riñón y de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, una neoplasia del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfoma no de Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de la vejiga biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblasitoma, o una combinación de los mismos; o bien para uso en un método para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo consistente en trombocitemia esencial, policitemia vera, reestenosis y trombos asociados con dispositivos.

Figura 1 Figura 2-A Figura 2-B Figura 2-C Figura 2-D Figura 2-E Figura 2-F