Compuestos peptídicos útiles como agentes antibióticos.

Compuestos peptídicos útiles como agentes antibióticos.

Los compuestos de fórmula (I),

donde R0 es un radical CH3-(CH2)m-, donde m es un número entero entre 4 y 10; R1, R3, R4, R7 y R8 son radicales seleccionados independientemente que tienen la fórmula siguiente: GF-(CH2)n-; donde n es un entero entre 1 y 4; y GF es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en -NH2 y -NH-C(=NH)-NH2; R2 es un -CH(CH3)(OH) estando en la fórmula (I) el CH del R2 en cualquiera de las dos configuraciones, R o S, dando lugar a los correspondientes epímeros o a una mezcla de los mismos; R5 es un radical -(CH2)-R10; R6 es una radical C4-alquilo lineal o ramificado; R9 es un radical seleccionado entre -CONH2 y -COOH; y R10 es un radical fenilo sustituido con uno a 5 sustituyentes iguales seleccionados del grupo que consiste en F y (C1-C2)-alquilo, se ha encontrado que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330519.

Solicitante: UNIVERSITAT DE BARCELONA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: RABANAL ANGLADA,FRANCESC, CAJAL VISA,Yolanda C, GRAU CAMPISTANY,Ariadna, VILA ESTAPÉ,Jordi, VILA FARRÉS,Xavier.

Fecha de Publicación: 13 de Octubre de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K38/12 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos cíclicos.
A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
C07K7/62 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Polimixinas; Péptidos semejantes.

Fragmento de la descripción:

Compuestos peptídicos útiles como agentes antibióticos

La presente invención está relacionada con compuestos que son activos contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, su procedimiento de preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El hecho de que ciertos microorganismos patógenos se hayan convertido en resistentes a las terapias antibióticas es un problema grave de salud pública. Parte de este problema radica en el hecho de que ciertas bacterias y otros microorganismos infecciosos son extraordinariamente capaces de desarrollar resistencia a los antibióticos. Otra causa principal se debe al uso deficiente de los antibióticos en medicina, veterinaria y agricultura.

Existe una preocupación a nivel mundial por la creciente prevalencia de infecciones causadas por bacterias multiresistentes, como por ejemplo Staphvlococcus aureus resistente a metilicina, los Enterococcus resistentes a vancomincina y ciertas bacterias Gram-negativas como Pseudomonas aeruainosa. Acinetobacter baumannii. Klebsiella pneumoniae v Escherichia coli. Dichas infecciones son muy difíciles de controlar y una causa constante de enfermedad y mortandad. Los antibióticos convencionales actúan habitualmente sobre una o más proteínas o receptores diana y la resistencia genética aparece a una frecuencia que depende de muchos factores, tales como el número de dichas proteínas o receptores diana.

La continua aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos convencionales está llevando a enormes esfuerzos dirigidos al desarrollo de nuevos fármacos que actúen en la membrana bacteriana, como los péptidos antimicrobianos (anti-microbial peptides, AMP). Los péptidos antimicrobianos constituyen una nueva clase de agentes terapéuticos a los cuales las bacterias no son capaces de desarrollar resistencia genética, puesto que actúan principalmente sobre el componente lipídico de las membranas celulares. Entre dichos compuestos, la polimixina B (PxB), que se

halla aprobada para su uso clínico, está adquiriendo una nueva relevancia terapéutica y está empezando a ser considerado como un representante de la clase de antibióticos activos contra bacterias multiresistentes.

Las polimixinas, en particular la polimixina B, constituyen una familia de antibióticos descubierta en 1947 con una elevada actividad contra bacterias Gram-negativas. La polimixina B es un lipopéptido antibiótico aislado de Bacillus polvmvxa. Su estructura básica consiste en un ciclo peptídico policatiónico del cual pende un tripéptido unido a una cadena de ácido graso. La polimixina B ha resurgido en la práctica médica durante los últimos años y su uso continuará en aumento debido al escaso desarrollo de nuevos antibióticos por parte de la compañías farmacéuticas y a la creciente prevalencia mundial de infecciones nosocomiales causadas por bacterias Gram- negativas multiresistentes (multidrug resistanf, MDR). La polimixina B y otros miembros de la familia de las polimixinas son fármacos que se utilizan como último remedio para tratar infecciones causadas por bacterias multiresistentes y algunas veces son el único antibiótico activo disponible. Además, la resistencia a polimixina es rara y en general, adaptativa y, por tanto, reversible. La polimixina B es también capaz de inhibir la actividad biológica del lipopolisacárido (LPS) bacteriano por medio de la unión de alta afinidad al lípido A, siendo así el agente de elección para el tratamiento del shock séptico inducido por LPS. Desgraciadamente, la polimixina B no presenta actividad contra bacterias Gram-positivas o anaeróbicas. Además, las polimixinas son de uso limitado debido a que presentan cierta nefrotoxicidad y neurotoxicidad.

Más recientemente, se han descrito algunos compuestos lipidíeos basados en la estructura de la polimixina natural que tienen actividad antibiótica y actúan sobre el componente lipídico de las membranas bacterianas y que son activos tanto contra bacterias Gram-postivas como contra Gran negativas (cf. WO2010029196 y WO2011110716).

De lo que se conoce en el estado de la técnica se deriva que la búsqueda de nuevos agentes antibacterianos activos no sólo contra bacterias Gram-negativas sino también contra bacterias Gram-positivas es un campo activo y que todavía existe la necesidad de encontrar compuestos con actividad contra bacterias resistentes.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado nuevos compuestos peptídicos con actividad antibiótica que actúan sobre el componente lipídico de las membranas bacterianas y que son activos tanto contra bacterias Gram-positivas como contra Gram-negativas.

Estructuralmente estos compuestos se caracterizan por contener algunos sustituyentes específicos de entre los mencionados en la solicitud WO2011110716 y por la presencia de un fenilo modificado con átomos de flúor o grupos metilo. Inesperadamente, estos compuestos presentan una actividad mayor frente a determinadas bacterias que la que presentan los compuestos más cercanos del estado de la técnica descritos en la WO2011110716 y además son activos frente a bacterias resistentes a algunos antibióticos convencionales.

Así, un aspecto de la presente invención está relacionado con proporcionar compuestos de fórmula (I),

o. /N

(l)

donde: R0 es un radical CH3-(CH2)m-, donde m es un número entero entre 4 y 10; Ri, R3, R4, R7 y R3 son radicales seleccionados independientemente que tienen la fórmula siguiente: GF-(CH2)n-; donde n es un entero entre 1 y 4; y GF es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en -NH2 y -NH-C(=NH)-NH2; R2 es un

-CH(CH3)(OH) estando en la fórmula (I) el CH del R2 en cualquiera de las dos configuraciones, R o S, dando lugar a los correspondientes epímeros o a una mezcla de los mismos; R5 es un radical -(CH2)-Rio; R6 es una radical C4-alquilo lineal o ramificado; R9 es un radical seleccionado entre -CONH2 y -COOH; y R10 es un radical fenilo sustituido con uno a 5 sustituyentes iguales seleccionados del grupo que consiste en F, (CrC2)-alquilo y CF3.

En una realización particular, en la fórmula (I) el CH del R2 está en una de las dos configuraciones, R o S,

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos anteriormente mencionados donde R10 es un radical fenilo sustituido con uno a 5 sustituyentes iguales seleccionados del grupo que consiste en F y CH3.

En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R10 es un fenilo sustituido con átomos de flúor. En una realización todavía más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R10es un fenilo sustituido con grupos metilo.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde m es un número entero entre 5 y 10.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde m es un número entero entre 7 y 10; n es un entero entre 1 y 3; R6 es una radical CH3- (CH2)3-; y R9 es un radical -CONH2.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R0 es un radical CH3-(CH2)8-.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde Ri, R3, R4, R7, y R8 son radicales iguales de fórmula -CH2-CH2-NH2.

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) se seleccionan de entre los siguientes:

Decanoil-Dab-Thr-Dab-ciclo(S-S)[Cys-Dab-(p-fluoro)DPhe-Nle-Dab-Dab-DCys],

Decanoil-Dab-Thr-Dab-ciclo(S-S)[Cys-Dab-(pentafluoro)DPhe-Nle-Dab-Dab-DCys], y

Decanoil-Dab-Thr-Dab-ciclo(S-S)[Cys-Dab-(4-metil)DPhe-Nle-Dab-Dab-DCys].

La configuración de los D-aminoácidos se ha indicado con una D. Cuando no se indica la configuración se entiende que se trata de un L-aminoácido.

Por el término ciclo(S-S) se entiende un macrociclo formado por un enlace disulfuro entre las dos cisteínas.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por síntesis en fase sólida Fmoc/tBu. El procedimiento de preparación para cada aminoácido comprende las etapas siguientes: (i) varios lavados de la resina con N,N-dimetilformamida (DMF); (ii) tratamiento con 20% de piperidina/DMF; (iii) lavado con DMF varias veces; (iv) acilación con el aminoácido Fmoc protegido y 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio hexafluorofosfato/diisopropiletilamina (HBTU/DIEA) en DMF; (v) lavado con DMF varias veces y posteriormente en diclorometano (CH2CI2) varias veces; y (vi) lavado con DMF varias veces.

Los péptidos obtenidos por los procedimientos...

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I),

(I)

donde:

R0 es un radical CH3-(CH2)m-, donde m es un número entero entre 4 y 10;

Ri, R3, R4, R7 y R8 son radicales seleccionados independientemente que tienen la fórmula siguiente:

GF-(CH2)n-;

donde n es un entero entre 1 y 4; y GF es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en -NH2 y -NH-C(=NH)-NH2;

R2 es un -CH(CH3)(OH), estando en la fórmula (I) el CH del R2 en cualquiera de las dos configuraciones, R o S, dando lugar a los correspondientes epímeros a una mezcla de los mismos;

R5 es un radical -(CH2)-Ri0;

Re es una radical C4-alquilo lineal o ramificado;

R9 es un radical seleccionado entre -CONH2y -COOH; y

R10 es un radical fenilo sustituido con uno a 5 sustituyentes iguales seleccionados del grupo que consiste en F, (CrC2)-alquilo y CF3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R10 es un radical fenilo sustituido con uno a 5 sustituyentes iguales seleccionados del grupo que consiste en F y CH3.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R10 es un fenilo sustituido con átomos de flúor.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R10 es un fenilo sustituido con grupos metilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde m es un número entero entre 7 y 10; n es un entero entre 1 y 3; R6 es una radical CH3-(CH2)3-; y R9 es un radical -CONH2.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R0 es un radical CH3-(CH2)8-,

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R^ R3, R4, R7 y R8 son radicales iguales de fórmula -CH2-CH2-NH2.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de entre los siguientes: Decanoil-Dab-Thr-Dab-ciclo(S-S)[Cys-Dab-(p-fluoro)DPhe-Nle-Dab-Dab-DCys], Decanoil-Dab-Thr-Dab-ciclo(S-S)[Cys-Dab-(pentafluoro)DPhe-Nle-Dab-Dab-DCys], y

Decanoil-Dab-Thr-Dab-ciclo(S-S)[Cys-Dab-(4-met¡l)DPhe-Nle-Dab-Dab-DCys].

9. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana causada por bacterias Gram-positivas en un mamífero, incluyendo un humano.

10. Uso según la reivindicación 9, donde las bacterias Gram-positivas se seleccionan entre el grupo que consiste en Micobacterium phlei, Staphvlococcus aureus. Enterococus faecalis v Staphvlococcus aureus resistente a metilicina.

11. Uso según la reivindicación 10, donde la bacteria Gram-positiva es Staphvlococcus aureus resistente a metilicina.

12. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana causada por bacterias Gram-negativas en una mamífero, incluyendo un humano.

13. Uso según la reivindicación 12, donde las bacterias Gram-negativas se seleccionan entre el grupo que consiste en Pseudomonas aeruainosa. Escherichia coli v Acinetobacter so.

14. Uso según la reivindicación 13, donde la bacteria Escherichia coli se selecciona del grupo que consiste en Escherichia coli NDM-1, Escherichia coli VAL-10. Escherichia coli VAL-5 y Escherichia coli MAC21A v donde la bacteria Pseudomonas aeruqinosa se selecciona del grupo que consiste en Pseudomonas aeruqinosa 38a y Pseudomonas aeruainosa 38b.

15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, junto a excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 12.04.2013 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

Documentos citados

Reí vi nd icaciones afectadas

WO 2010/029196 A1 (UNIVERSIDAD DE BARCELONA) 18-03-2010, reivindicaciones

WO 2011/110716 A2 (UNIVERSIDAD DE BARCELONA) 15-09-2011, WO 2011/104378 A1 (NOVO NORDISK) 01-09-2011, reivindicación 2

1-15

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica	O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado M para todas las reivindicaciones	di para las reivindicaciones n°:
Fecha de realización del informe		Examinador	Página
07.11.2013		M. Fernández Fernández	1/4

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