Compuestos con contenido en calcio revestidos con una película y/o granulados y uso de los mismos en composiciones framacéuticas.

Un método para la preparación de un compuesto con contenido en calcio,

al menos parcialmente revestido con una película, en donde el compuesto con contenido en calcio está en forma de partículas y/o cristales, comprendiendo el método aplicar una composición de revestimiento que comprende

i) un azúcar-alcohol seleccionado del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, lactitol, eritritol, inositol, isomalta, isomaltulosa y mezclas de los mismos, y

ii) una povidona o copovidona, o mezclas de las mismas,

al compuesto con contenido en calcio,

y el azúcar-alcohol y la povidona o copovidona se dispersa o disuelve en un disolvente.

Compuestos con contenido en calcio revestidos con una película y/o granulados y uso de los mismos en composiciones farmacéuticas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos con contenido en calcio que han sido al menos parcialmente revestidos con una película y/o granulados con una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica, y al uso de compuestos de este tipo en composiciones farmacéuticas. Los compuestos con contenido en calcio que han sido al menos parcialmente revestidos con una película y/o granulados han demostrado ser adecuados para la preparación de comprimidos que tienen una muy alta carga de calcio elemental y un tamaño convenientemente pequeño.

Antecedentes

La actual administración de calcio en forma de suplementos o especialidades medicinales que se deben tomar por vía oral se caracterizan frecuentemente por una serie de desventajas o características técnicas inferiores, además de una aceptación desfavorable por parte del consumidor.

El calcio se administra más frecuentemente en forma de carbonato de calcio, ya que esta sal contiene una alta carga de calcio. Normalmente se administran en una sola dosis 500 mg de Ca2+ equivalentes a 1250 mg de carbonato de calcio. La incorporación de 1250 mg de carbonato de calcio en un comprimido que se debe tragar no representa una buena forma de administración, ya que el comprimido es voluminoso y no es fácil de tragar.

Una forma de dosificación utilizada cada vez más que contiene carbonato de calcio es "una formulación de comprimido masticable", ya que esta forma de dosificación presenta una opción más aceptable para el paciente. Una mejora adicional es la formulación en masa fundida del comprimido, que se dispersa rápidamente en la boca sin la necesidad de mascar.

Sin embargo, los comprimidos masticables y las formulaciones en masa fundida de comprimidos tienen, por un cierto número de razones, propiedades técnicas inferiores y problemas relacionados con una aceptación desfavorable del consumidor.

Debido al alto contenido deseado de carbonato de calcio, es necesario, a menudo, incorporar una considerable cantidad de excipientes con el fin de lograr una aglomeración satisfactoria para producir un granulado y una subsiguiente compresión satisfactoria para formar comprimidos. Otra razón para la incorporación de una proporción bastante elevada de excipientes tales como materiales de relleno solubles es la de lograr una forma de dosificación aceptable que se disperse rápidamente en la boca y que no se pegue a los dientes. Esto da lugar a comprimidos más bien grandes, que el paciente o consumidor encontrará difíciles de tomar.

Otra desventaja con los presentes comprimidos masticables es que muy a menudo contienen materiales de relleno solubles, que son bastante higroscópicos. Así pues, los comprimidos representan un problema de estabilidad cuando se almacenan en condiciones de humedad. Este problema requiere la necesidad de un envasado innecesario con el fin de proteger los comprimidos frente a la humedad, lo cual se añade al costo del producto.

Además, existe la necesidad de producir una forma de dosificación, que da al paciente una elección con respecto a la administración del comprimido.

Las personas mayores y los jóvenes prefieren con bastante frecuencia formas de dosificación que se dispersen fácilmente en agua, convirtiéndose así en bebibles. Hay así una necesidad de una forma de dosificación "multi- función", que pueda ser masticada, dispersada en agua o que se funda en la boca.

También hay una necesidad de un método de fabricación racional e industrial para la producción de una forma de dosificación pequeña y compacta de calcio con propiedades de multi-función, que no requiera el uso de excipientes costosos ni el uso de materiales de envasado costosos.

Material en partículas o material granular se puede producir por una diversidad de procedimientos de producción en la fabricación farmacéutica, que incluye mezcla a alta velocidad, granulación en seco o compactación, extrusión, secado por pulverización y procesamiento en lecho fluido. El método de granulación más común en la fabricación farmacéutica es por mezcladura a alta velocidad o mezcladura de alto cizallamiento y subsiguiente secado del granulado húmedo en un lecho fluido. Este método produce un granulado denso que es apropiado para

la fabricación de comprimidos pequeños con una alta densidad. La granulación en lecho fluido se utiliza mucho menos, ya que éste es un proceso más complicado y más costoso con respecto a la inversión, la validación del procedimiento y los costes de funcionamiento. El proceso de granulación en lecho fluido produce un granulado menos denso, que es indeseable cuando se han de fabricar los comprimidos ordinarios a ser tragados.

La formulación eficaz de productos masticables de calcio exige materias primas muy especializados y, lo más importante, un procedimiento de producción muy delicado. La importancia de combinar las características críticas de las materias primas, junto con un procedimiento de producción seleccionado se ha demostrado para comprimidos masticables de calcio en la solicitud de patente europea publicada con el n° 1128815 de Nycomed

Pharma AS.

Este documento describe un procedimiento, mediante el cual se reduce el volumen indeseablemente alto de un comprimido masticable con contenido en carbonato de calcio. El reducido tamaño del comprimido se ha conseguido mediante la selección cuidadosa de las propiedades físicas de la fuente de carbonato de calcio y un proceso de granulación en lecho fluido y secado. Se encontró que las ventanas óptimas para el tamaño medio de partícula y la superficie específica eran de 3 a 40 pm y de 0,1 a 1,2 m2/g, respectivamente, para las calidades preferidas de carbonato de calcio. La elección del intervalo de tamaños de las partículas era especialmente importante con el fin de lograr una aptitud de masticación y dispersión satisfactorias en la boca, mientras que la superficie específica era importante para lograr un tiempo de procesamiento corto o eficiente durante la granulación y fase de secado en un lecho fluido. La etapa de granulación en lecho fluido ha resultado en una distribución muy homogénea del aglutinante, que a su vez resulta en una dispersión rápida del comprimido cuando se mastica, pero también muy buenas propiedades de consolidación durante la etapa de formación de comprimidos. Esta última propiedad es muy importante para la productividad de máquinas de formación de comprimidos de alta velocidad para asegurar la salida máxima y una demanda mínima para la limpieza y el mantenimiento de las herramientas de formación del comprimido.

Sin embargo, el uso de la granulación en lecho fluido y del secado da lugar a algunos problemas que permanecen sin resolver. Estos problemas están relacionados tanto con la flexibilidad de la composición del granulado en lecho fluido como para los problemas de procesamiento durante la ejecución de una receta para el lote.

Los problemas de formulación y procesamiento se establecen en la siguiente sección:

El tratar de hacer una formulación masticable de calcio más compacta reduciendo la cantidad de excipientes ha demostrado ser difícil debido a la aglomeración insatisfactoria que resulta en un granulado que contenía demasiado material fino. De igual manera, se ha encontrado que es difícil la subsiguiente compresión del comprimido debido a las propiedades insuficientes de formación de comprimidos que resultan en un comprimido no cohesivo con un alto porcentaje insatisfactorio para la friabilidad.

Reducir el nivel de excipientes también ha reducido las cualidades sensoriales para la formulación de comprimido masticable que resulta en una aceptación reducida por el cliente o el paciente.

Problemas de procesamiento regulares son la adherencia de un polvo o granulado a las partes internas del aparato de lecho fluido, a las boquillas de pulverización y a los filtros de aire. Otro problema ha sido las partículas de polvo fino que se alojan debajo del tamiz del producto en la cámara inferior en donde el aire de entrada pasa al lecho fluido. Además de la deposición gradual de capas de polvo en la cámara de expansión, esto provoca una necesidad de una limpieza regular.

Durante el curso de una receta para el lote de granulado de calcio ha habido problemas para asegurar una fluidización satisfactoria durante el final de la etapa de granulación y el comienzo de la etapa de secado. Especialmente durante la temporada de verano, en la que la capacidad de deshumidificación está en sus límites, se han producido problemas con el secado insuficiente y la formación... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de un compuesto con contenido en calcio, al menos parcialmente revestido con una película, en donde el compuesto con contenido en calcio está en forma de partículas y/o cristales, comprendiendo el método aplicar una composición de revestimiento que comprende

I) un azúcar-alcohol seleccionado del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manltol, maltitol, lactitol, eritritol, inositol, ¡somalta, isomaltulosa y mezclas de los mismos, y ¡I) una povldona o copovidona, o mezclas de las mismas,

al compuesto con contenido en calcio,

y el azúcar-alcohol y la povidona o copovidona se dispersa o disuelve en un disolvente.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 99% o 100% de la superficie específica del compuesto con contenido en calcio se cubra con el revestimiento de película.

3. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la povldona o copovidona tiene propiedades de unión.

4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la povldona o copovidona es soluble en agua.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente es un disolvente acuoso.

6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración del azúcar-alcohol en el compuesto con contenido en calcio, al menos parcialmente revestido con una película, es de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% p/p.

7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración de la povidona o copovidona, o mezclas de las mismas en el compuesto con contenido en calcio, al menos parcialmente revestido con una película, es de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 10% p/p.

8. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la povldona es polivinilpirrolidona.

9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el azúcar-alcohol es xilitol.

10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto con contenido en calcio se selecciona del grupo que consiste en carbonato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio, Incluidos fosfato tricálcico, gluconato de calcio, bisglicino de calcio, cltrato-maleato de calcio, hidroxiapatito incluidos solvatos de los mismos, y mezclas de los mismos.

11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto con contenido en calcio es carbonato de calcio.

12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición de revestimiento se aplica mediante el uso de granulación en lecho fluido, secado por pulverización, granulación por fusión, extrusión, mezcladura de alta cizalla, o roto-procesamiento.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la composición de revestimiento se aplica mediante el uso de lecho fluido.

14. Un método para la preparación de un comprimido farmacéutico o nutricional que comprende un compuesto con contenido en calcio, al menos parcialmente revestido con una película, en donde el compuesto con contenido en calcio está en forma de partículas y/o cristales, comprendiendo el método aplicar una composición de revestimiento que comprende

i) un azúcar-alcohol seleccionado del grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manltol, maltitol, lactitol, eritritol, inositol, isomalta, isomaltulosa y mezclas de los mismos, y

¡i) una povidona o copovidona, o mezclas de las mismas, al compuesto con contenido en calcio,

y el azúcar-alcohol y la povidona o copovidona se dispersa o disuelve en un disolvente,

para obtener el compuesto con contenido en calcio, al menos parcialmente revestido con una película, y mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más agentes saboreantes o mejoradores del sabor al compuesto con contenido en calcio, al menos parcialmente revestido con una película, así obtenido, y

comprimir la mezcla resultante para formar comprimidos.