Compuestos carbinólicos de tetrabenazina fluoroalquilada como agentes de formación de imágenes y sondas.

Un compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada que tiene la estructura I**Fórmula**

en donde R1 se selecciona de fluoroalquilo(C1-C6),

fluoroalquenilo(C2-C6), fluoroalquinilo(C2-C6), fluoroalcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), fluorohaloalquilo(C1-C6), fluorohidroxialquilo(C1-C6), y fluoroalquilcarbonil(C1-C6)-alquilo(C1-C6);R2 se selecciona de alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8);

R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de alquilo(C1-C6) y alcoxilo(C1-C6), y

R5 se selecciona de hidrógeno, alquil(C1-C6)-carbonilo, y fenilo.

Compuestos carbinólicos de tetrabenazina fluoroalquilada como agentes de formación de imágenes y sondas Antecedentes Esta invención se refiere a compuestos carbinólicos relacionados con la tetrabenazina y a productos intermedios útiles en la preparación de tales compuestos carbinólicos de tetrabenazina fluoroalquilada.

Desde que por primera vez se dio información al respecto en 1957 (Pletscher, A. (1957) Liberación de 5hidroxitriptamina por derivados de benzoquinolizina con acción sedante, Science 126, 507) , se ha investigado ampliamente la tetrabenazina y compuestos estructuralmente relacionados, y un número de compuestos de tetrabenazina (TBZ) y derivados de tetrabenazina se han mostrado prometedores en el tratamiento de una variedad de enfermedades que afectan a la salud humana. Por ejemplo, se ha identificado dihidrotetrabenazina como un agente para el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis (Ver por ejemplo el documento WO 2007017654 A1) , y la tetrabenazina se ha mostrado prometedora como un agente en el tratamiento de la enfermedad de Huntington (Neurology (2006) , 66 (3) , 366-372) . Aunque la mayoría de las preparaciones usadas en estudios biológicos de tetrabenazina y sus derivados se han realizado en racematos, en al menos un caso la actividad biológica mostrada por enantiómeros probados por separado fue muy diferenciada (Ver Koeppe, R.A. et al. (1999) Valoración de densidad extraestriatal de sitios de unión del trasportador de monoaminas vesicular usando estereoisómeros de [11C]-dihidrotetrabenazina , J Cereb Blood Flow Metab 19, 1376-1384) .

Más recientemente se ha demostrado que derivados de 9-desmetil- (±) dihidrotetrabenazina que incorporan un átomo de flúor-18 son útiles como agentes de formación de imágenes PET, Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 685

694. Ver también Nuclear Medicine and Biology 34 (2007) 239-246; y Nuclear Medicine and Biology 34 (2007) 233

237.

La presente invención proporciona tanto una nueva clase de derivados de tetrabenazina fluorados como análogos de tetrabenazina fluorados, y da a conocer metodología sintética eficaz que se puede usar para preparar tales compuestos en formas enantioméricamente enriquecidas o racémicas. Los compuestos carbinólicos de tetrabenazina fluoroalquilada proporcionados por la presente invención son útiles como agentes de formación de imágenes PET, sondas para el desarrollo de agentes de formación de imágenes PET, y agentes terapéuticos. Además, la presente invención proporciona composiciones de nuevos productos intermedios sintéticos, que se pueden usar para preparar uno o ambos enantiómeros de los derivados de tetrabenazina del tema.

Breve descripción En una realización, la presente invención proporciona un compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada que tiene la estructura I

(I)

en donde R1 se selecciona de fluoroalquilo (C1-C6) , fluoroalquenilo (C2-C6) , fluoroalquinilo (C2-C6) , fluoroalcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , fluorohaloalquilo (C1-C6) , fluorohidroxialquilo (C1-C6) , y fluoroalquilcarbonil (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , y es convenientemente fluoroalquinilo (C2-C6) ;

R2 se selecciona de alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) , y es convenientemente alquilo (C1-C6) ;

R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) ;

R5 se selecciona de hidrógeno, alquil (C1-C6) -carbonilo, y fenilo.

En otra realización, la presente invención proporciona un agente de formación de imágenes PET que comprende un compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada que tiene la estructura I

R4 8 7a9

6

N

11a

R3

411

2 R2

R1 5

OR (I)

que comprende además un átomo de flúor-18.

Además en otra realización, la presente invención proporciona compuestos carbinólicos de tetrabenazina fluoroalquilada que tienen la estructura IV

R4 8 7a

6

N

11a

R3

411

2 R2

R1 OH (IV)

en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen para la estructura I.

También en otra realización, la presente invención proporciona un agente de formación de imágenes PET que comprende además un átomo de flúor-18.

Descripción detallada En la siguiente memoria descriptiva y reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que 15 se definirán para tener los siguientes significados.

“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descritos a continuación pueden producirse o no, y que la descripción incluye casos en que se produce el evento y casos en que no.

Como se emplea en esta memoria, el término “disolvente” puede referirse a un solo disolvente o a una mezcla de disolventes.

El lenguaje de aproximación, como se emplea en este documento a lo largo de la memoria descriptiva y especificaciones, se puede aplicar para modificar cualquier representación cuantitativa que podría variar permisivamente sin dar como resultado un cambio en la función básica con la que está relacionada. En consecuencia, un valor modificado por un término o términos, tal como “aproximadamente”, no se ha de limitar al valor exacto especificado. En algunos casos, el lenguaje de aproximación puede corresponder a la precisión de un instrumento para medir el valor.

Como se emplea en esta memoria, la expresión “radical aromático” se refiere a un conjunto de átomos que tiene una valencia de al menos uno, que comprende al menos un grupo aromático. El conjunto de átomos que tiene una valencia de al menos uno, que comprende al menos un grupo aromático, puede incluir heteroátomos tales como

nitrógeno, azufre, selenio, silicio y oxígeno, o puede estar compuesto exclusivamente por carbono e hidrógeno. Como se emplea en esta memoria, la expresión “radical aromático” incluye, pero no se limita a, radicales fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, naftilo, fenileno, y bifenilo. Como se ha señalado, el radical aromático contiene al menos un grupo aromático. El grupo aromático es invariablemente una estructura cíclica que tiene 4n+2 electrones “deslocalizados”, en donde “n” es un número entero igual o mayor que 1, como se ilustra en los grupos fenilo (n = 1) , grupos tienilo (n = 1) , grupos furanilo (n = 1) , grupos naftilo (n = 2) , grupos azulenilo (n = 2) , grupos antracenilo (n = 3) y similares. El radical aromático puede incluir también componentes no aromáticos. Por ejemplo, un grupo bencilo es un radical aromático, que comprende un anillo fenílico (el grupo aromático) y un grupo metileno (el componente no aromático) . De modo similar un radical tetrahidronaftilo es un radical aromático que comprende un grupo aromático (C6H3) condensado con un componente no aromático – (CH2) 4–. Por conveniencia, la expresión “radical aromático” se define en esta memoria para comprender una amplia serie de grupos funcionales tales como grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos haloalquilo, grupos heteroaromáticos, grupos dienilo conjugados, grupos alcohol, grupos éter, grupos aldehído, grupos cetona, grupos ácido carboxílico, grupos acilo (por ejemplo derivados de ácidos carboxílicos tales como ésteres y amidas) , grupos amino, grupos nitro, y similares. Por ejemplo, el radical 4-metilfenilo es un radical aromático C7 que comprende un grupo metilo, siendo el grupo metilo un grupo funcional que es un grupo alquilo. De modo similar el grupo 2-nitrofenilo es un radical aromático C6 que comprende un grupo nitro, siendo el grupo nitro un grupo funcional. Los radicales aromáticos incluyen radicales aromáticos halogenados tales como 4-trifluorometilfenilo, hexafluoroisopropilidenbis (4-fen-1-iloxilo) (es decir, OPhC (CF3) 2PhO-) , 4-clorometilfen-1-ilo, 3-trifluorovinil-2-tienilo, 3-triclorometilfen-1-ilo (es decir, 3-CCl3Ph-) , 4- (3bromoprop-1-il) fen-1-ilo (es decir, 4-BrCH2CH2CH2Ph-) , y similares. Otros ejemplos de radicales aromáticos incluyen 4-aliloxifen-1-oxilo, 4-aminofen-1-ilo, (es decir, 4-H2NPh-) , 3-aminocarbonilfen-1-ilo (es decir, NH2COPh-) , 4benzoilfen-1-ilo, dicianometilidenbis (4-fen-1-iloxilo) (es decir, -OPhC (CN) 2PhO-) , 3-metilfen-1-ilo, metilenbis (4-fen-1iloxilo) (es decir, -OPhCH2PhO-) , 2-etilfen-1-ilo, feniletenilo, 3-formil-2-tienilo, 2-hexil-5-furanilo, hexametilen-1, 6bis (4-fen-1-iloxilo) (es decir, -OPh (CH2) 6PhO-) , 4-hidroximetilfen-1-ilo (es decir, 4-HOCH2Ph-) , 4-mercaptometilfen-1ilo (es decir, 4-HSCH2Ph-) , 4-metiltiofen-1-ilo (es decir, 4-CH3SPh-) , 3-metoxifen-1-ilo, 2-metoxicarbonilfen-1-iloxilo (por ejemplo, metilsalicilo)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada que tiene la estructura I

R4 8 7a

6

N

1210 11a

R3

4

2 R2

R1 5

OR (I)

en donde R1 se selecciona de fluoroalquilo (C1-C6) , fluoroalquenilo (C2-C6) , fluoroalquinilo (C2-C6) , fluoroalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , fluorohaloalquilo (C1-C6) , fluorohidroxialquilo (C1-C6) , y fluoroalquilcarbonil (C1-C6) -alquilo (C1-C6) ; R2 se selecciona de alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) ; R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) , y R5 se selecciona de hidrógeno, alquil (C1-C6) -carbonilo, y fenilo.

2. Compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada según la reivindicación 1, que está enantioméricamente enriquecido.

3. El compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 2 que comprende un enantiómero componente principal que tiene la estructura II

(II) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada según la reivindicación 1 que tiene la estructura IV R4 8

7a

7

N

11a

R3

4 13 2 R2

R1 OH (IV)

en donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1.

5. Un compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada según la reivindicación 4 que está enantioméricamente enriquecido y que comprende un enantiómero componente principal que tiene la estructura V

R4 8

R3

2

R

(V)

6. El compuesto carbinólico de tetrabenazina fluoroalquilada enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 3 o la reivindicación 5, que está enantioméricamente enriquecido en al menos 80%.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde –OR5 es un resto éster.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene la estructura

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene la estructura 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende un átomo de flúor-18 o un átomo de flúor-19.

11. Una sal de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en medicina.

14. Un compuesto marcado con flúor-18 según la reivindicación 10, o una sal suya para usar en formación de imágenes PET in vivo.