Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCl y tenofovir disoproxil fumarato.

Un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en el que;

a) la primera capa comprende rilpivirina HCl y está sustancialmente libre de tenofovir disoproxil fumarato, y en el que menos de aproximadamente el 12,2 por ciento en peso de la primera capa es rilpivirina HCl; b) la segunda capa comprende tenofovir disoproxil fumarato y está sustancialmente libre de rilpivirina HCl; y c) el comprimido comprende además emtricitabina.

Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCI y tenofovir disoproxil fumarato Antecedentes de la invención

El clorhidrato de rilpivirina HCI (RPV), un nuevo fármaco en investigación para el tratamiento de la infección por el VIH, tiene la siguiente fórmula I:

Es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (INNTI) de segunda generación con una semivida más larga y un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con otros INNTI comerciales, incluyendo efavirenz.

La emtricitabina (FTC) es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa que tiene la siguiente fórmula II:

La emtricitabina está presente como principio activo en EMTRIVA® (emtricitabina) cápsulas, TRUVADA® (emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos y ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos, que se comercializan para el tratamiento de la infección por VIH. El tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF o TDF) es un inhibidor de la transcriptasa inversa que tiene la siguiente fórmula III:

El tenofovir DF también está presente como principio activo en VIREAD® (tenofovir DF) comprimidos, TRUVADA® (emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos y ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos.

Actualmente se está estudiando en ensayos clínicos una combinación de rilpivirina HCI, emtricitabina y tenofovir DF para el tratamiento de la infección por VIH (por ejemplo TMC278-C29-TÍDP6: Un ensayo clínico en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente que compara TMC278 con efavirenz en combinación con tenofovir + emtricitabina en www.clinicaltrials.gov/ct2/show/- NCT54449?term= TMC278&rank=1. En los estudios clínicos actuales esta combinación se administra como dos comprimidos: un comprimido que contiene rilpivirina HCI, siendo el segundo comprimido el producto comercial TRUVADA® (emtricitabina 2 mg/tenofovir DF 3 mg).

Sería deseable un producto de combinación de dosis fija que contenga rilpivirina HCI, emtricitabina y tenofovir DF en una forma farmacéutica oral sólida. Tal combinación de dosis fija proporcionaría al paciente una administración cómoda de una vez al día. Los estudios clínicos han demostrado altos niveles de cumplimiento y satisfacción con el tratamiento, con terapias de gran actividad antirretroviral (TARGA) sencillas una vez al día, lo que tiene como resultado la supresión duradera del ARN del VIH-1.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 25/211 discute un proceso de cogranulación en húmedo para preparar un único comprimido que comprende rilpivirina HCI, emtricitabina y tenofovir DF. Desgraciadamente, la estabilidad química de tenofovir DF se ve afectada en presencia de rilpivirina HCI. Por lo tanto, la formulación proporcionada por el proceso de cogranulación en húmedo discutido en el documento WO 25/211 no es ideal para uso clínico humano.

Actualmente existe una necesidad de un producto de combinación de dosis fija que contenga rilpivirina HCI, emtricitabina y tenofovir DF. Idealmente, el producto de combinación de dosis fija proporcionará estabilidad química adecuada para los principios activos y sería de un tamaño aceptable como una forma de dosis unitaria. Además, sería beneficioso para que la forma de dosis fija produjese concentraciones plasmáticas humanas de cada uno de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de los agentes individuales.

Sumario de la invención

El solicitante ha descubierto una formulación única de múltiples capas de rilpivirina HCI, emtricitabina y tenofovir DF que proporciona estabilidad química adecuada para los principios activos, así como concentraciones plasmáticas de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas mediante la administración de Emtriva (emtricitibina 2 mg) cápsulas), Viread (tenofovir DF 3 mg) comprimidos y un tercer comprimido que contiene rilpivirina HCI que se está evaluando actualmente en ensayos clínicos. Además, las formulaciones de múltiples capas individuales identificadas por el solicitante proporcionan una exposición al fármaco similar, medida por el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática, cuando se administran con y sin alimentos en comparación con la administración de los componentes individuales con alimentos. La administración de los componentes individuales sin alimentos mostró una disminución en la exposición a rilpivirina (AUC) de un 21 % en comparación con la administración de los componentes individuales con alimento. Tener una restricción de la administración por los alimentos sólo puede complicar el régimen de administración y comprometer el cumplimiento del paciente con la administración.

Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en la que; a) la primera capa comprende rilpivirina HCI; b) la segunda capa comprende tenofovir DF y c) el comprimido comprende además emtricitabina.

En una realización, la invención proporciona un método para tratar la infección por VIH en un ser humano que comprende administrar al ser humano un comprimido de la invención, en el que el AUC de rilpivirina logrado después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina logrado cuando se administraba al ser humano en ayunas.

En una realización, la invención proporciona un método para tratar la infección por VIH en un ser humano que comprende administrar al ser humano un comprimido de la invención, en el que la CmáX de rilpivirina lograda después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina lograda cuando se administraba al ser humano en ayunas.

En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que el AUC de rilpivirina logrado después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina logrado cuando se administraba al ser humano en ayunas.

En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que la Cmáx de rilpivirina lograda después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina lograda cuando se administraba al ser humano en ayunas.

En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.

En una realización, la invención proporciona el uso de un comprimido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -32 para la preparación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un ser humano.

La invención también proporciona procedimientos descritos en la presente memoria para preparar comprimidos de la invención, así como nuevas mezclas intermedias que son útiles para preparar comprimidos de la invención.

Los comprimidos de la invención representan un avance en el desarrollo de la terapia multi-fármaco para el tratamiento de infecciones virales tales como el VIH.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra un comprimido de la invención.

La Figura 2 ilustra un comprimido de la invención.

La Figura 3 ilustra un comprimido de la invención.

La Figura 4 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo de la invención que se describe en el Ejemplo 1.

La Figura 5 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo de la invención

que se describe en el Ejemplo 2.

La Figura 6 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo de la invención que se describe en el Ejemplo 3.

La Figura 7 ilustra el porcentaje de degradación de TDF total a lo largo del Comparativo 1.

La Figura 8 ¡lustra el porcentaje de degradación de TDF total a lo largo del Comparativo 4.

La Figura 9 ilustra el porcentaje de RPV disuelta medido en el Ejemplo 5.

Descripción detallada

Como se usa en la presente memoria con respecto a los métodos de la invención, la administración a un ser humano "alimentado" significa la administración de un comprimido de la invención a un ser humano en los 5 minutos siguientes al consumo por el ser humano de una comida normal de 3 a... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en el que; a) la primera capa comprende rilpivirina HCI y está sustancialmente libre de tenofovir disoproxil fumarato, v en el que menos de aproximadamente el 12,2 por ciento en peso de la primera capa es rilpivirina HCI: b) la segunda capa comprende tenofovir disoproxil fumarato y está sustancialmente libre de rilpivirina HCI; y c) el comprimido comprende además emtricitabina.

2. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la primera capa no comprende emtricitabina.

3. El comprimido de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende 27,5 ±1,4 mg de rilpivirina HCI.

4. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende 2 ± 1, mg de emtricitabina.

5. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende 3 ± 15, mg de tenofovir disoproxil fumarato.

6. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la primera capa comprende además uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes o lubricantes.

7. El comprimido de la reivindicación 6, en el que el peso total de la primera capa es de 275 ± 75 mg, preferiblemente mayor de 225 mg y en particular es de 275 ± 5 mg.

8. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la primera capa comprende un agente alcalinizante, que se selecciona preferiblemente de croscarmelosa sódica, carbonato de calcio, hidróxido de sodio, óxido de aluminio, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, hidróxido de aluminio, dihidroaluminio, carbonato de sodio, hidróxidos de amonio, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, piperazina, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, maleato de sodio y succinato de sodio y mezclas de los mismos.

9. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la primera capa comprende croscarmelosa sódica y polisorbato 2 y, en particular, comprende lactosa monohidrato, povidona, croscarmelosa sódica, polisorbato 2, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

1. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la segunda capa comprende celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica y, en particular, comprende lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

11. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -1, en el que la primera capa está en contacto con la segunda capa.

12. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, que comprende además una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa.

13. El comprimido de la reivindicación 12, en el que la tercera capa comprende lactosa monohidrato y/o celulosa microcristalina.

14. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular polimérico que está en contacto con la segunda capa y, preferiblemente, cubre completamente la segunda capa.

15. El comprimido de la reivindicación 2, en el que la primera capa comprende:

y la segunda capa comprende:

Croscarmelosa sódica

±3

o

en el que la primera capa consiste en:

y la segunda capa consiste en:

16. El comprimido de la reivindicación 12, en el que la primera capa consiste en:

y la segunda capa consiste en:

y la tercera capa comprende 15 ± 8, mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.

17. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y 15-16 que comprende además un recubrimiento pelicular que comprende preferiblemente 34 ± 12 mg de Opadry II púrpura 33G1.

18. Un comprimido que tiene una primera capa que consiste en:

una segunda capa que consiste en:

y un recubrimiento que consiste en

19. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que al menos aproximadamente el 5,4 por ciento en peso de la primera capa es croscarmelosa sódica y al menos aproximadamente el 63,3 por ciento en peso

de la primera capa es lactosa monohidrato.

2. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que menos de aproximadamente el 12 por ciento en peso de la primera capa es clorhidrato de rilpivirina.

21. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de

rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 23 mg.

22. Un comprimido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que el AUC de rilpivirina alcanzada después de la 2 administración al ser humano en estado alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina alcanzada cuando se administra al ser humano cuando está en ayunas o en el que la Cmáx de rilpivirina alcanzada después de la administración al ser humano en estado alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina alcanzada cuando se administra al ser humano en ayunas.

23. Un comprimido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para su uso en el tratamiento

profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.