Composiciones para utilizar en métodos destinados a tratar la pérdida auditiva.

Una composición otoprotectora para utilizar en el mejoramiento de la pérdida auditiva inducida por ruido en un sujeto mamífero,

que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de 2-fenil-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona (ebseleno) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Composiciones para utilizar en métodos destinados a tratar la pérdida auditiva Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para tratar y prevenir la pérdida auditiva inducida por el ruido. Antecedentes de la invención

Una causa importante de la hipoacusia adquirida es el ruido. La exposición a niveles de ruido nocivos es común en el lugar de trabajo. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional estima que unos 3 millones de trabajadores en Estados Unidos enfrenta niveles peligrosos de ruido. ( Franks et al. (1996) Preventing Occupational Hearing Loss - A Practical Guide, DHHA (NIOSH) Publicación N° 96-11, p.1). Estos niveles se encuentran, por ejemplo, en la construcción, la minería, la agricultura, la industria y los servicios públicos, el transporte y en las fuerzas armadas. La incidencia de ruido asociada a pérdida auditiva continúa aumentando a pesar de los esfuerzos por regular la exposición al ruido relacionado con el trabajo, y por mejorar el uso de dispositivos de protección auditiva como orejeras y tapones para los oídos.

Otra de las causas de la pérdida auditiva es la exposición a medicamentos ototóxicos como el clsplatlno y los antibióticos aminoglucósldos. En consecuencia, existe la necesidad de métodos y composiciones para prevenir o tratar la pérdida auditiva.

Rybak et al (AMERICAN JOURNAL OF OTOLOGY, vol. 21, N° 4, 2, pág. 513-52, Effect of protective agents agalnst clsplatln ototoxlclty) dan a conocer el uso de ebseleno para proteger de la ototoxicidad del clsplatlno.

US 6177434 da a conocer el uso de agentes que aumentan las defensas antioxidantes del oído Interno como los agonistas de adenoslna o agentes para aumento regulado y/o agentes que aumentan los niveles de glutatión en el oído Interno para prevenir o revertir la pérdida auditiva inducida por ruido o toxinas.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones para utilizar en métodos destinados a mejorar la pérdida auditiva inducida por ruido, donde cada método comprende el paso de administrar a un sujeto una cantidad de una composición otoprotectora que sea eficaz para mejorar dicha pérdida auditiva. La composición otoprotectora contiene al menos ebseleno. En algunas realizaciones, la composición otoprotectora contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno. En algunas realizaciones, la composición otoprotectora contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de (a) al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno y (b) al menos un Inhibidor de la xantlna oxidasa (por ej. una composición que contenga ebseleno y alopurinol). En algunas realizaciones, la composición otoprotectora contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de (a) al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno y

(b) al menos un glutatión o un precursor del glutatión (por ej. una composición que contenga ebseleno y N-acetlI- cisteína).

En algunas realizaciones, la composición otoprotectora contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de (a) al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno, (b) al menos un Inhibidor de la xantlna oxidasa, y

(c) al menos un glutatión o un precursor del glutatión (por ej. una composición que contenga ebseleno, alopurinol y N-acetil-cisteína).

Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones otoprotectoras útiles para mejorar la pérdida auditiva inducida por ruido. Las composiciones otoprotectoras contienen al menos ebseleno. En algunas realizaciones, las composiciones otoprotectoras contienen al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno. En algunas realizaciones, las composiciones otoprotectoras contienen al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno y al menos un inhibidor de la xantina oxidasa. En algunas realizaciones, las composiciones otoprotectoras contienen al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno y al menos un glutatión o un precursor del glutatión.

En algunas realizaciones, las composiciones otoprotectoras contienen al menos un análogo de la glutatión peroxidasa que es el ebseleno, al menos un inhibidor de la xantina oxidasa, y al menos un glutatión o un precursor del glutatión.

Breve descripción de las figuras

Los aspectos anteriores y muchas de las ventajas consiguientes de esta invención se apreciarán más fácilmente a medida que las mismas se entiendan mejor por referencia a la descripción detallada siguiente, cuando se considere conjuntamente con las figuras adjuntas, donde:

La figura 1 muestra una gráfica que compara los desplazamientos del umbral de la respuesta auditiva evocada del tronco encefálico (ABR) analizados con un estímulo clic a 4-16 kHz, 1 día, 1 semana, 2 semanas y 3 semanas después de exponer las ratas de control (A), las ratas tratadas con N-acetil-cisteína (B) y las ratas tratadas con ebseleno (C) a un ruido de 115 dB, 4-16 kHz durante 4 horas. La diferencia en los desplazamientos del umbral entre las ratas de control y las tratadas con ebseleno fue altamente significativa 1 día, 1 semana, y 2 semanas después de la exposición al ruido (p<.1) y significativa 3 semanas después de la exposición al ruido (p<.5). La diferencia en los desplazamientos del umbral entre las ratas de control y las ratas tratadas con N-acetil-cisteína fue significativa a todos los tiempos de toma de datos posteriores a la exposición al ruido (p<.5). Los desplazamientos del umbral respecto a la línea de base se midieron a intervalos de 5 dB.

La figura 2 muestra una gráfica que compara los desplazamientos del umbral de la respuesta auditiva evocada del tronco encefálico (ABR) analizados con un estímulo clic a 4-16 kHz luego de la exposición de las ratas de control (A), las ratas tratadas con 16 mg/kg de ebseleno (B), las ratas tratadas con 16 mg/kg de alopurinol (C) y las ratas tratadas con 8 mg/kg de ebseleno/alopurinol (D) a un ruido de 115 dB, 4-16 kHz durante 4 horas. La diferencia en los desplazamientos del umbral entre las ratas de control (A) y las ratas tratadas con ebseleno (B) fue altamente significativa para los estímulos clic y a 4 kHz (p<.1). La diferencia en los desplazamientos del umbral entre las ratas de control (A) y las ratas tratadas con alopurinol (C) fue altamente significativa para los estímulos clic, a 4 kHz y a 16 kHz(p<.1). La diferencia en los desplazamientos del umbral entre las ratas de control (A) y las ratas tratadas con ebseleno/alopurinol (C) fue altamente significativa para los estímulos clic, a 4 kHz y a 16 kHz (p<.1) y significativa para el estímulo a 12 kHz (p<.5). Los desplazamientos del umbral respecto a la línea de base se midieron a intervalos de 5 dB.

La figura 3 muestra una gráfica que compara los desplazamientos del umbral de la respuesta auditiva evocada del tronco encefálico (ABR) analizados con estímulos a frecuencias de 4 kHz, 8 kHz, 12 kHz y 16 kHz, 3 semanas después de exponer las ratas de control (A) y las ratas tratadas con ebseleno (B) dos veces a un ruido de 11 dB, 4-16 kHz durante 4 horas, con un espacio de tres semanas. La diferencia en los desplazamientos del umbral entre las ratas de control y las ratas tratadas con ebseleno fue altamente significativa para el estímulo a 8 kHz (p<.1) y significativa para el estímulo a 16 kHz (p<.5). Los desplazamientos del umbral respecto a la línea de base se midieron a intervalos de 5 dB.

Las figuras 4A-D muestran gráficas que comparan el porcentaje de pérdida de células ciliadas externas en función de la distancia desde el vértice de la cóclea, después de exponer las ratas de control (A y C) y las ratas tratadas con 16 mg/kg de ebseleno (B y D) en dos momentos, separados por tres semanas, a un ruido de 11 dB, 4-16 kHz durante 4 horas. El número de células ciliadas externas que perdieron las ratas A y C fue de 41 y 246, respectivamente; el número de células ciliadas externas que perdieron las ratas B y D fue de 9 y 56, respectivamente.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Según se usa en este documento, el término "otoprotectora" se refiere a una sustancia química que es capaz de mejorar la pérdida auditiva.

Según se usa en este documento, la expresión mejorar la pérdida auditiva incluye: (a) reducir la magnitud y/o la duración de la pérdida auditiva; y/o (b) retardar el avance de la pérdida auditiva; y/o (c) prevenir el inicio de la pérdida auditiva que se produciría sin la administración de una composición otoprotectora de la invención.

Según se usa en este documento, la expresión agente ototóxico significa un agente que es probable... [Seguir leyendo]

1. Una composición otoprotectora para utilizar en el mejoramiento de la pérdida auditiva inducida por ruido en un sujeto mamífero, que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de 2-fen¡l-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona (ebseleno) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. La composición para utilizar según la reivindicación 1 que contiene:

(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de 2-fen¡l-1,2-benzo¡soselenazol-3(2H)-ona (ebseleno) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

(b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un otroprotector elegido del grupo que consiste en: alopurinol, 1-met¡lalopur¡nol; 2-metilalopurinol; 5-metilalopurinol; 7-metilalopurinol; 1,5-dimetilalopurinol; 2,5- dimetilalopurinol; 1,7-dimetilalopurinol; 2,7-dimetilalopurinol; 5,7-dimetilalopurinol; 2,5,7-trimetilalopurinol; 1- etoxicarbonilalopurinol; y 1-etox¡carbon¡l-5-metilalopur¡nol, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. La composición para utilizar según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que contiene:

(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de 2-fen¡l-1,2-benzo¡soselenazol-3 (2H)-ona (ebseleno) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

(b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un otroprotector elegido del grupo que consiste en: alopurinol, 1-metilalopurinol; 2-metilalopurinol; 5-metilalopurinol; 7-met¡lalopur¡nol; 1,5-dimetilalopurinol; 2,5- dimetilalopurinol; 1,7-dimetilalopurinol; 2,7-dimetilalopurinol; 5,7-dimetilalopurinol; 1-etoxicarbonilalopurinol; y 1-etox¡carbon¡l-5-met¡lalopur¡nol, y sus sales farmacéuticamente aceptables; donde el ebseleno está presente en una cantidad de 5-5 mg/día y cada uno de los otoprotectores del grupo (b) está presente en una cantidad de 1-24 mg/día.

4. La composición para utilizar según la reivindicación 2 o 3, donde la composición otoprotectora contiene ebseleno y alopurinol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. La composición para utilizar según la reivindicación 2 o 3, que contiene además una cantidad farmacéuticamente eficaz de N-acetilcisteína o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. La composición para utilizar según la reivindicación 5, que contiene ebseleno, alopurinol y N-acetilcisteína o sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. La composición para utilizar según la reivindicación 1, en la cual el ebseleno está presente en una cantidad de 5 a 5 mg/día.

8. La composición para utilizar según la reivindicación 1, en la cual el ebseleno está presente en una cantidad de 5 a 2 mg/día.

9. La composición para utilizar según la reivindicación 1, en la cual el ebseleno está presente en una cantidad de 5 a 1 mg/día.

1. La composición para utilizar según la reivindicación 4, en la cual el ebseleno está presente en una cantidad de 5 a 5 mg/día y el alopurinol está presente en una cantidad de 1 a 24 mg/día.

11. La composición para utilizar según la reivindicación 4, en la cual el ebseleno está presente en una cantidad de 5 a 1 mg/día y el alopurinol está presente en una cantidad de 1 a 8 mg/día.

12. La composición para utilizar según la reivindicación 6, en la cual el ebseleno y la N-acetilcisteína están presentes, cada uno, en una cantidad de 5 a 5 mg/día y el alopurinol está presente en una cantidad de 1 a 24 mg/día.

13. La composición para utilizar según la reivindicación 6, en la cual el ebseleno y la N-acetilcisteína están presentes, cada uno, en una cantidad de 5 a 1 mg/día y el alopurinol está presente en una cantidad de 1 a 8 mg/día.

14. La composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene además al menos un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración oral a un sujeto mamífero.

15. La composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene además un excipiente solido que consiste en al menos uno entre un carbohidrato o un relleno de proteína.

16. El uso de una composición como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación de un medicamento destinado a mejorar la pérdida auditiva inducida por ruido en un sujeto mamífero.

17. El uso de la reivindicación 16, en el cual el sujeto mamífero es un sujeto humano.