Composiciones esteroídicas que contienen ácidos hidroxicarboxílicos y métodos para usarlas.

Una composición farmacéutica adecuada para administración tópica que comprende:

de 1 a 10% en peso de ácido láctico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

de 0,1 a 1,0% en peso de prednicarbato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

de 1 a 8% en peso de pirrolidonacarboxilato de sodio;

en donde el ácido láctico y el prednicarbato tienen una pureza de al menos 90% y una concentración de producto o productos de degradación inferior a 10% de la concentración inicial de dicho ácido láctico y prednicarbato, a lo largo de la vida útil de la composición; y

en donde la composición es una loción que es una emulsión que tiene una fase oleosa y una fase acuosa y dicha composición tiene un pH de 3,0 a 6,0.

Composiciones esteroídicas que contienen ácidos hidroxicarboxílicos y métodos para usarlas Campo de la invención La materia objeto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica que comprenden dos ingredientes activos, ácido láctico como ácido hidroxicarboxílico y prednicarbato, y agente hidratante de pirrolidonacarboxilato de sodio. En un aspecto particular, los dos ingredientes activos de las composiciones de la presente invención tienen una pureza de al menos 90% y una concentración de producto o productos de degradación inferior a aproximadamente 10% de la concentración inicial de los ingredientes activos. Estas composiciones se utilizan para aplicaciones médicas tópicas, en particular para el tratamiento de dermatosis que responden a esteroides.

Antecedentes de la invención Se sabe en la técnica que los medicamentos tópicos que incluyen corticosteroides son útiles para tratar afecciones cutáneas tales como dermatitis atópica, psoriasis y otras patologías de la piel. Los productos actuales que contienen esteroides están disponibles principalmente como geles, lociones o pomadas que se proveen en tubos o frascos y se aplican con la mano a una zona afectada de la piel.

Sin embargo, los resultados del uso de corticosteroides en el tratamiento tópico de, por ejemplo, la psoriasis han sido variables e impredecibles. En algunos casos, los corticosteroides tópicos parecían mejorar y erradicar las lesiones psoriásicas, pero en otros casos los corticosteroides resultaron ser ineficaces en la administración tópica. La resistencia al fármaco y un empeoramiento de rebote son también características comunes cuando se utilizan sólo corticosteroides en el tratamiento de la psoriasis. En consecuencia, a menudo se requiere usar corticosteroides en combinación con otro ingrediente que estabilice y mejore la actividad del corticosteroide.

La patente de EE.UU. nº 3, 879, 537 describe el uso de ciertos α-hidroxiácidos, α-cetoácidos y compuestos relacionados para el tratamiento tópico de afecciones ictióticas (similares a escamas de pescado) en seres humanos.

De modo similar, la patente de EE.UU. nº 3, 920, 835 describe el uso de estos ciertos α-hidroxiácidos, α-cetoácidos y sus derivados para el tratamiento tópico de la caspa, acné e hiperqueratosis palmar y plantar. Por tanto, los α-hidroxiácidos y α-cetoácidos, eran asimismo bien conocidos en la técnica como poseedores de efectos dermatológicos.

En vista de estas enseñanzas anteriores, la patente de EE.UU. nº 4, 246, 261 describe que hidroxiácidos y compuestos relacionados mejoran en gran medida la eficacia terapéutica de corticosteroides en el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos tales como psoriasis, eczema, dermatitis seborreica y otras afecciones inflamatorias de la piel.

Diversos productos han llegado al mercado aprovechando esta combinación de hidroxiácido y corticosteroide. Por ejemplo, el producto Lacticare-HC Lotion (Stiefel Laboratories, Inc., Coral Gables, FL) contiene una combinación de hidrocortisona y ácido láctico. Este producto ha sido bien conocido para uso en el tratamiento del prurito, por ejemplo.

Han llegado al mercado otros numerosos productos similares que contienen una combinación de hidroxiácidos tales como ácido láctico y un corticosteroide tal como hidrocortisona. Sin embargo, la mayoría de estos productos contiene hidrocortisona como el ingrediente activo esteroídico.

Es bien sabido que el uso excesivo de hidrocortisona presenta diversos efectos secundarios indeseados, entre ellos visión borrosa, halos en torno a las luces, latido cardíaco irregular, insomnio, cambios de humor, aumento de peso, fatiga, enrojecimiento, formación de ampollas, escozor, picazón, descamación, adelgazamiento de la piel y estrías. Además, es bien sabido que los niños son especialmente sensibles a los efectos secundarios indeseados de la hidrocortisona administrada por vía tópica. Por consiguiente, continúa existiendo en la técnica la necesidad de productos de corticosteroides tópicos que contengan un esteroide distinto de la hidrocortisona, especialmente para el tratamiento pediátrico.

Se han comercializado varios de estos productos tópicos que contienen un esteroide distinto de la hidrocortisona. Sin embargo, ninguno de ellos enseña o sugiere el uso de un agente hidratante que pueda colaborar en los efectos terapéuticos y en la conformidad del paciente con estas composiciones. Tal como se muestra en la patente de E.E.U.U. nº 5, 874, 974, es deseable incluir un agente que tenga un efecto hidratante o emoliente con una composición que contenga un esteroide para complementar la acción curativa del esteroide y para intensificar el efecto del esteroide sobre la piel.

Una deficiencia de las composiciones de esteroides tópicas de la técnica anterior es la falta de reconocimiento de la importancia de mantener un elevado nivel de pureza de los fármacos activos con una baja cantidad de productos de

degradación. Esta deficiencia es superada con las presentes formulaciones que no sólo contienen tres componentes esenciales, sino que también requieren una elevada pureza de fármaco y escasos productos de degradación de fármaco, lo que aumenta la eficacia y la vida útil de la composición tópica.

Por consiguiente, continúa existiendo una necesidad en la técnica de composiciones esteroídicas tópicas útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos dermatológicos que contengan un esteroide distinto de la hidrocortisona, un segundo ingrediente, tal como un hidroxiácido, para estabilizar e incrementar la actividad del esteroide, y un agente hidratante para complementar la actividad curativa del esteroide. Continúa existiendo además una necesidad de tales composiciones tópicas que mantengan un alto nivel de pureza del fármaco o fármacos activos y un bajo nivel de productos de degradación de los mismos. La materia objeto de la presente invención atiende estas necesidades.

H.G. Vogel y W. Petri (1985) en Arzneimittel-Forschung/Drug Research 35: 939-946, y W. Petri et al. (1986) en H+G Zeitschrift für Hautkrankheiten 61: 62-73, describen composiciones tópicas que comprenden prednicarbato y ácido láctico.

Sumario de la invención La materia objeto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica adecuada para administración tópica que comprende:

de 1 a 10% en peso de ácido láctico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

de 0, 1 a 1, 0% en peso de prednicarbato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y de 1 a 8% en peso de pirrolidonacarboxilato de sodio;

en donde el ácido láctico y prednicarbato tienen una pureza de al menos 90% y una concentración de producto o productos de degradación inferior a 10% de la concentración inicial de dicho ácido láctico y prednicarbato, a lo largo de la vida útil de la composición; y en donde la composición es una loción que es una emulsión que tiene una fase oleosa y una fase acuosa y dicha composición tiene un pH de 3, 0 a 6, 0.

En una realización preferida, la materia objeto de la presente invención se refiere a la anterior composición para uso en el tratamiento de una dermatosis que responde a esteroides en un mamífero, mediante administración tópica.

Descripción detallada de la invención Definiciones Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "productos de degradación" se refiere al producto o productos producidos por la descomposición de uno o más de los ingredientes activos de las composiciones de la presente invención.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "período de tiempo prolongado" se refiere a la vida útil de una composición de la materia objeto de la presente invención, incluyendo el tiempo transcurrido en el estante de una farmacia así como todo el período de tiempo posterior a la venta de la composición durante el cual la composición permanece eficaz para el uso indicado.

Tal como se emplea en la presente memoria, el término "lactonas" se refiere a derivados del compuesto o compuestos objeto, modificados de manera que un grupo hidroxilo y un grupo ácido carboxílico se combinen para formar un éster cíclico, que poseen la misma actividad farmacológica que el compuesto o compuestos objeto y que no son ni biológicamente ni de otra manera indeseables. Los ejemplos no limitantes de lactonas adecuadas incluyen gluconolactona, galactonolactona, glucuronolactona, galacturonolactona, gulonolactona, ribonolactona, lactona del ácido sacárico, pantoíl-lactona, glucoheptonolactona, manonolactona y galactoheptonolactona.

Tal como se emplea en... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica adecuada para administración tópica que comprende:

de 1 a 10% en peso de ácido láctico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

de 0, 1 a 1, 0% en peso de prednicarbato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y de 1 a 8% en peso de pirrolidonacarboxilato de sodio;

en donde el ácido láctico y el prednicarbato tienen una pureza de al menos 90% y una concentración de producto o productos de degradación inferior a 10% de la concentración inicial de dicho ácido láctico y prednicarbato, a lo largo de la vida útil de la composición; y en donde la composición es una loción que es una emulsión que tiene una fase oleosa y una fase acuosa y dicha composición tiene un pH de 3, 0 a 6, 0.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 3 a 7% en peso de dicho ácido láctico, de 0, 15 a 0, 5% en peso de dicho prednicarbato y de 3 a 7% en peso de dicho pirrolidonacarboxilato de sodio.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha composición tiene un pH de 4, 0 a 5, 0.

4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha fase oleosa comprende un material oleoso seleccionado de aceite mineral, vaselina, derivados del petróleo, ácidos grasos, derivados de ácido graso, alcoholes grasos, derivados de alcohol graso, parafinas y mezclas de los mismos.

5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha emulsión se forma utilizando un emulsionante seleccionado de ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, ésteres de ácido graso de sorbitán, estearato de propilenglicol, monoestearato de glicerilo, polietilenglicol, alcoholes grasos, polímeros de bloques poliméricos de óxido de etileno-óxido de propileno, derivados de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde dicho emulsionante es una combinación de alcohol estearílico y polioxietilen (20) -cetoesteariléter, y estearato de glicerilo y polietilenglicol-100/estearato de glicerilo.

7. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho ácido láctico y dicho pirrolidonacarboxilato de sodio están presentes en dicha fase acuosa.

8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho prednicarbato está dispersado en la emulsión.

9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha composición comprende de 50 a 98% en peso de agua.

10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición comprende además un excipiente adicional seleccionado de antioxidantes, quelatos, conservantes, emolientes, humectantes, alcoholes alquílicos líquidos, agentes espesantes, modificadores de pH, y mezclas de los mismos.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde dicha composición comprende un modificador de pH.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde dicho modificador de pH es hidróxido de sodio.

13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de una dermatosis que responde a esteroides en un mamífero mediante administración tópica.

14. La composición para uso según la reivindicación 13, en donde dicha dermatosis que responde a esteroides está seleccionada de dermatitis de contacto, eczema, dermatitis atópica, ictiosis, psoriasis, xerodermia, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis por estasis, liquen simple crónico, dermatofitosis, candidiasis, sarna, pitiriasis rosada, liquen plano, pitiriasis roja pilosa, penfigoide ampollar, miliaria, eczema agudo y crónico, lupus eritematoso, reacciones fotoalérgicas, prurito, y combinaciones de las mismas.