Composiciones de vasoconstricción y métodos de uso.

Una composición acuosa que comprende un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa-2,

que es brimonidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en la administración a un ser humano en (i) la prevención o el tratamiento del enrojecimiento de ojos en un paciente que tiene una enfermedad ocular, trastorno o dolencia ocular; (ii) el tratamiento o la prevención de la hiperemia de la conjuntiva no infecciosa; (iii) reducción intraoperatoria y postoperatoria profiláctica de la hemorragia y la hiperemia durante o después de la cirugía Lasik; y (iv) hemorragia preoperatoria y profilaxis de la hiperemia anterior a la cirugía Lasik, donde la concentración de dicho agonista en dicha composición es de 0,01% a 0,05% en peso por volumen.

Composiciones de vasoconstricción y métodos de uso

Antecedente de la invención

La dilatación de pequeños vasos sanguíneos, particularmente arteriolas, capilares, y vénulas, produce muchos acontecimientos clínicamente indeseables entre los que se incluyen hemorragia superficial e hiperemia tras cirugía Lasik, enrojecimiento de los ojos (hiperemia de la conjuntiva) , y congestión nasal (hinchazón del cornete nasal secundaria a vasodilatación) .

Los receptores adrenérgicos median en las respuestas fisiológicas a las catecolaminas, norepinefrina y epinefrina, y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios transmembrana. Estos receptores, que se dividen farmacológicamente en los tipos de receptores adrenérgicos ï?¡-1, ï?¡-2 y ï?¢, están implicados en diversas funciones fisiológicas que incluyen funciones de los sistemas nervioso central y cardiovascular. Los receptores adrenérgico -adrenérgicos median en las funciones excitadora e inhibidora: Los receptores adrenérgicos ï?¡-1 son normalmente receptores postsinápticos excitadores que median generalmente respuestas en un órgano efector, mientras que los receptores adrenérgicos ï?¡-2 están localizados tanto después de la sinapsis como antes de la sinapsis, donde inhiben la liberación de los neurotransmisores. Los agonistas de los receptores adrenérgicos ï?¡-2 se usan clínicamente en la actualidad para el tratamiento de la hipertensión, glaucoma, espasticidad, y trastorno por déficit de atención, en la supresión de la abstinencia de opiáceos, como auxiliares de la anestesia general y en el tratamiento del dolor por cáncer. Se sabe que la constricción vascular esta mediada por receptores ï?¡-adrenérgicos.

Los receptores adrenérgicos ï?¡-2 se clasifican actualmente en tres subtipos según su caracterización farmacológica y molecular: ï?¡-2A/D (ï?¡-2A en ser humano y ï?¡-2D en rata) ; ï?¡-2B; y ï?¡-2C (Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46:121-136 (1994) ; y Hein y Kobilka, Neuropharmacol. 34:357-366 (1995) ) . El ï?¡-2A, ï?¡-2B, y los subtipos ï?¡-2C parecen regular la contracción arterial y/o la contracción venular en algunos lechos vasculares, y los subtipos ï?¡-2A y ï?¡-2C median en la inhibición de la retroalimentación de la liberación de la norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas. El subtipo ï?¡-2A media también en muchos de los efectos centrales de los agonistas de ï?¡-2 adrenérgicos (Calzada y ArtiZano, Pharmacol. Res. 44: 195-208 (2001) ; Hein et al., Ann. NY Acad. Science 881:265-271 (1999) ; y Ruffolo (Ed.) , ï?¡-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistr y and Pharmacology S. Karger Publisher's Inc. Farmington, Conn. (1991) . El subtipo ï?¡-2A media también una potente constricción de la arteria ciliar en porcinos, pero no en seres humanos.

Se sabe que muchos compuestos tienen actividad ï?¡-2 agonista selectiva e incluyen brimonidina (que se ha usado para disminuir la tensión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular) , guanfacina (que se ha usado para controlar la tensión arterial elevada) , dexmetidomidina (que se ha usado como sedante, analgésico, simpatolítico y anxiolítico) , y metil dopa (que se ha usado como antihipertensivo adrenérgico de acción central) .

Los compuestos clínicamente disponibles pertenecen a la categoría general de agonistas de los receptores ï?¡ adrenérgicos. Es una propiedad conocida de todos los agonistas de receptores ï?¡ adrenérgicos, incluyendo brimonidina, producir vasoconstricción. Sin embargo, formulaciones conocidas de brimonidina y otros agonistas de 45 receptores adrenérgicos ï?¡-2 se asocian un una elevada incidencia del repunte de la hiperemia, u otros efectos secundarios, en el uso clínico. Por ejemplo, poco después de aplicar tres dosis de formulaciones conocidas de agonistas de receptores ï?¡-adrenérgicos, los pacientes pueden desarrollar un repunte de la hiperemia secundaria o de la vasodilatación secundaria. Brimonidina (L-tartrato de 5-bromo-6- (2-imidazolidinilidenamino) quinoxalina) , un agonista de alfa 2 selectivo conocido está asociado con un significativo repunte de la hiperemia (vasodilatación inicial primaria o retrasada) en su intervalo de concentraciones actuales para el tratamiento del glaucoma de aproximadamente 0, 1% a 0, 2%.

Los agonistas alfa generales comercialmente disponibles para el uso descongestivo mucosal tópico (aplicaciones oftálmicas y nasales) incluyen tetrahidrozolina, nafazolina, oximetazolina, xilometazolina, metoxamina y fenilefrina.

Estos agonistas que tienen actividad agonista del receptor alfa 1 elevada y se sabe que producen un repunte en la hiperemia e hiperemia medicamentosa. De acuerdo con ello, su uso clínico está actualmente restringido como máximo a algunas horas o unos pocos días. Muchos individuos con congestión mucosal o hiperemia derivadas de dolencias tales como sequedad ocular, uso de lentes de contacto, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, sinusitis aguda o crónica; poliposis nasal, rinitis secundaria al embarazo, o rinitis debida a desviación u obstrucción del septo nasal y asma, particularmente, el asma alérgica requiere el uso de un agonista a largo plazo.

Según el mejor conocimiento de los inventores, no existen actualmente medios que induzcan una vasoconstricción eficaz sin isquemia simultánea producida por una reducción excesiva del flujo sanguíneo y una cascada de mediadores inflamatorios, que dan como resultado secuelas clínicas indeseables de repunte de la hiperemia, y/o de 65 hiperemia medicamentosa, un estado inflamatorio potencialmente prolongado que puede durar varias semanas o

meses de repunte de la congestión nasal.

De esta manera, existe necesidad de nuevos métodos y formulaciones que puedan proporcionar una vasoconstricción segura y a largo plazo con efectos secundarios reducidos o minimizados, tal como un repunte de la 5 hiperemia.

Sumario de la presente invención

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para inducir la vasoconstricción. Uno de los descubrimientos clave de la presente invención se basa en usar dosis bajas de un agonista muy selectivo del receptor adrenérgico ï?¡-2 (por ejemplo, brimonidina) para conseguir la vasoconstricción con una hiperemia significativamente reducida.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición acuosa que comprende un agonista del receptor adrenérgico alfa-2, que es brimonidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en la administración a un ser humano en (i) la prevención o el tratamiento de la sequedad ocular, en un paciente que padece una enfermedad, trastorno o dolencia ocular; (ii) el tratamiento o la prevención de la hiperemia de la conjuntiva no infecciosa; (iii) reducción intraoperatoria y postoperatoria profiláctica de la hemorragia y la hiperemia durante o después de la cirugía Lasik; y (iv) hemorragia preoperatoria y profilaxis de la hiperemia antes de la cirugía Lasik, donde la concentración de dicho agonista en dicha composición es de 0, 01 a 0, 05 en peso por volumen.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición acuosa que comprende un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa-2, que es brimonidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mediante administración en un blanqueo terapéutico de la esclerótica, donde la concentración de dicho agonista en dicha composición es de 0, 01 a 0, 05 en peso por volumen.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 es una representación gráfica de la variación en la eficacia clínica neta de la vasoconstricción de las composiciones de la técnica anterior que comprenden nafazolina, oximetazolina y tetrahidrozolina a varias concentraciones.

Figura 2 es una representación gráfica de la variación en la eficacia clínica de la vasoconstricción de las composiciones de la presente invención que comprenden brimonidina a bajas concentraciones. Figura 3 es una representación gráfica de la eficacia clínica de las composiciones de la presente invención comparada con las composiciones de la técnica anterior. Figure 4A es una valor inicial de la apariencia visual de los dos ojos en un paciente con una dolencia ocular. Figura 4B representa gráficamente los ojos del paciente 180 minutos después de haber sido tratados con una composición de la técnica anterior que comprende tetrahidrozolina al 0, 05% (ojo derecho) y una composición de la presente invención que comprende brimonidina al 0, 01% (ojo izquierdo) . Figura 4C representa gráficamente los ojos del paciente 240 minutos después... [Seguir leyendo]

1. Una composición acuosa que comprende un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa-2, que es brimonidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en la administración a un ser humano en (i) la prevención o el tratamiento del enrojecimiento de ojos en un paciente que tiene una enfermedad ocular, trastorno o dolencia ocular; (ii) el tratamiento o la prevención de la hiperemia de la conjuntiva no infecciosa; (iii) reducción intraoperatoria y postoperatoria profiláctica de la hemorragia y la hiperemia durante o después de la cirugía Lasik; y (iv) hemorragia preoperatoria y profilaxis de la hiperemia anterior a la cirugía Lasik, donde la concentración de dicho agonista en dicha composición es de 0, 01% a 0, 05% en peso por volumen.

2. Uso de una composición acuosa que comprende un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa-2, que es brimonidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mediante administración en un blanqueado terapéutico de la esclerótica a un ser humano, donde la concentración de dicho agonista en dicha composición es de 0, 01% a 0, 05% en peso por volumen.

3. La composición acuosa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde la administración es la administración tópica.

4. La composición acuosa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, 20 donde la composición tiene un pH entre 5, 5 y 6, 5.

5. La composición acuosa para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del agonista selectivo del receptor alfa-2 adrenérgico es menor de 0, 05% en peso por volumen.

6. La composición acuosa para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-5, donde el enrrojecimiento de ojos es crónico.

7. La composición acuosa para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para la prevención del enrrojecimiento de ojos después de la cirugía Lasik. 30

8. La composición acuosa para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7, que comprende además un agente terapéutico adicional.

9. La composición acuosa para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el agente terapéutico adicional es 35 un antagonista de la histamina.

10. La composición acuosa para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho antagonista de la histamina se selecciona entre el grupo que consiste en loratadina, desloratadina, cetirizina fexofenadina acrivastina ebastina norastemizol, levocetirizina, maleato de feniramina, y mizolastina.