Composiciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos descongestivos y antihistamínicos.

Una composición farmacéutica que comprende la siguiente combinación de principios activos:

(a) desde 20 hasta 45 mg de pseudoefedrina HCl por unidad de dosificación;

(b) desde 1 hasta 3 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificación;

(c) desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificación;

en la que la proporción entre la cantidad de pseudoefedrina o de clorfeniramina, o de ambas, y de ibuprofeno relativa a una dosis aprobada de cada uno, es menor o igual a 0,75:1.

Composiciones de fïrmacos antiinflamatorios no esteroideos descongestivos y antihistamïnicos la presente solicitud reivindica los beneficios de la solicitud provisional de EE.UU. 60/434.342, presentada el 18 de diciembre de 2002, que se incorpora por referencia en la presente memoria en su totalidad.

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a formas de dosificaciïn mejoradas de productos farmacïuticos para el tratamiento de la rinitis asociada con alergias y resfriados.

Antecedentes de la invenciïn Descongestivos y Antihistamïnicos La rinitis se refiere a un trastorno inflamatorio de las vïas nasales. Los sïntomas de la rinitis consisten tïpicamente en estornudos, rinorrea, congestiïn nasal y aumento de las secreciones nasales. La rinitis no tratada puede dar lugar a otros trastornos incluyendo una infecciïn de los senos, los oïdos y el tracto respiratorio inferior.

Para tratar la rinitis se usan habitualmente dos tipos de medicamentos orales: descongestivos y antihistamïnicos. Los descongestivos y los antihistamïnicos difieren en su mecanismo de acciïn, efectos terapïuticos y efectos secundarios. Es habitual la prïctica de combinar el uso de estos dos para conseguir un alivio mïs completo de los sïntomas de la rinitis de lo que es posible con cualquiera de los dos por separado.

Los descongestivos usados habitualmente para tratar la rinitis incluyen los agentes simpaticomimïticos pseudoefedrina y fenilefrina. Estos agentes actïan constriïendo los vasos de las membranas mucosas nasales y disminuyendo asï el hinchamiento tisular y la congestiïn nasal. Se sabe que los descongestivos son mejores que los antihistamïnicos para la restauraciïn de la permeabilidad de las vïas aïreas nasales congestionadas. Los descongestivos nasales son estimulantes. Sin embargo, los descongestivos pueden producir nerviosismo, agitaciïn e insomnio, especialmente si se toman por la noche.

La histamina es un mediador liberado desde las cïlulas que revisten las paredes de las membranas mucosas nasales (mastocitos) . Se sabe que cuando se libera histamina, se une a los receptores locales provocando asï estornudos, picores nasales, hinchamiento de las membranas nasales y un aumento las secreciones nasales. Los antihistamïnicos alivian estos efectos, aunque mediante un mecanismo diferente al de los descongestivos. Los antihistamïnicos bloquean la uniïn de la histamina a los receptores de histamina de las membranas nasales. Los efectos secundarios de los antihistamïnicos incluyen disminuciïn de la agudeza mental y sedaciïn.

Las combinaciones de descongestivos y antihistamïnicos emplean dos metodologïas farmacodinïmicas, y se ha demostrado que ofrecen un alivio mïs completo de los sïntomas de la rinitis que la terapia con cada componente individual. Actualmente, muchos productos para el resfriado y el alivio de la alergia contienen ambos. La incorporaciïn de un descongestivo y de un antihistamïnico sedante en una unidad de dosificaciïn individual equilibra la estimulaciïn y la sedaciïn de los componentes. Sin embargo, algunos individuos varïan en su sensibilidad frente a alguno del descongestivo o del antihistamïnico. Consecuentemente, algunos individuos experimentan irritabilidad y/o sedaciïn con estas combinaciones.

Algunos ejemplos de formulaciones farmacïuticas que contienen un descongestivo y un antihistamïnico sedante incluyen:

1. CHLOR-TRIMETON.™. Alergia / Descongestivo de 4 horas que contiene 4 mg de clorfeniramina (antihistamïnico sedante) y 60 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante) , y que se recomienda tomar cada 4 a 6 horas (la mitad de esta dosis para niïos entre 6 y 12 aïos) ;

2. CHLOR-TRIMETON.™. Alergia / Descongestivo de 12 horas que contiene 8 mg de clorfeniramina (antihistamïnico sedante) y 120 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante) , y que se recomienda tomar cada 12 horas (ïnicamente en adultos y niïos mayores de 12 aïos de edad) ;

3. BROMFED™. Comprimidos que contienen 4 mg de bromfeniramina (antihistamïnico sedante) y 60 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante) , y que se recomienda tomar cada 4 a 6 horas (la mitad de esta dosis para niïos entre 6 y 12 aïos) ;

4. BROMFED.™. Cïpsulas que contienen 12 mg de bromfeniramina (antihistamïnico sedante) y 120 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante) , y que se recomienda tomar cada 12 horas (ïnicamente en adultos y niïos mayores de 12 aïos de edad) ;

5. BENADRYL™. Comprimidos para la alergia descongestivos que contienen 25 mg de clorhidrato de difenhidramina (antihistamïnico sedante) y 60 mg de sulfato de pseudoefedrina (descongestivo estimulante) , y que se recomienda tomar por adultos y niïos mayores de 12 aïos de edad cada 4 a 6 horas, no superando los 4

comprimidos en 24 horas; y

6. TAVIST-D.™. Comprimidos que contienen 1, 34 mg de fumarato de clemastina (antihistamïnico sedante) y 75 mg clorhidrato de fenil-propanolamina (descongestivo estimulante) , y que se recomienda tomar cada 12 horas (ïnicamente en adultos y niïos mayores de 12 aïos de edad) .

Se han comercializado formulaciones que incorporan tanto un descongestivo como un antihistamïnico no sedante en una ïnica unidad de dosificaciïn. Aunque dichas formulaciones ofrecen la ventaja de no ser sedantes, su eficacia no se aproxima a la ofrecida por los antihistamïnicos sedantes, especialmente para la rinitis debida a resfriados.

Fïrmacos antiinflamatorios no esteroideos Los fïrmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son idealmente apropiados para su uso en formulaciones contra el resfriado por su actividad analgïsica, antiinflamatoria y antipirïtica y su baja incidencia de efectos secundarios inapropiados. Algunos ejemplos de formulaciones para el resfriado que contienen agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen Advil Cold y Sinus™, Motrin Cold y Flu™, Motrin IB Sinus™ y Dristan Sinus™, conteniendo cada uno 200 mg de ibuprofeno y 30 mg de pseudoefedrina.

La patente de EE.UU. 5.025.019 enseïa composiciones farmacïuticas y procedimientos de uso de una composiciïn que contiene un fïrmaco antiinflamatorio no esteroideo junto con al menos otro componente activo seleccionado de entre un antihistamïnico, un descongestivo, un antitusivo o un expectorante.

Aunque estos productos combinados proporcionan un tratamiento sintomïtico eficaz de la rinitis debida a un resfriado y a la alergia, no alivian los efectos secundarios de los descongestivos y los antihistamïnicos en individuos sensibles. Por lo tanto, permanece una necesidad en la tïcnica de tratar los sïntomas de la rinitis pero reducir los efectos secundarios del tratamiento.

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a una composiciïn farmacïutica que comprende la siguiente combinaciïn de principios activos:

(a) desde 20 hasta 45 mg de pseudoefedrina HCl por unidad de dosificaciïn;

(b) desde 1 hasta 3 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificaciïn;

(c) desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificaciïn;

en la que la proporciïn entre la cantidad de pseudoefedrina o de clorfeniramina, o de ambas, y de ibuprofeno con respecto a una dosis aprobada de cada uno, es menor o igual a 0, 75:1. La presente invenciïn se dirige adicionalmente al uso de una composiciïn farmacïutica como se ha definido anteriormente en la preparaciïn de un medicamento para aliviar los sïntomas de la rinitis en un mamïfero.

Ademïs de los tres componentes, tambiïn puede suministrarse un agente antitusivo de acuerdo con esta invenciïn.

Descripciïn detallada de la invenciïn Se ha descubierto que la adiciïn de un agente antiinflamatorio no esteroideo a una composiciïn que contiene un antihistamïnico y/o un descongestivo mejora la eficacia del antihistamïnico y del descongestivo, permitiendo asï la reducciïn de la dosis total de uno o de ambos. En particular, la cantidad de antihistamïnico y/o de descongestivo puede ser menor o igual hasta aproximadamente el 75 % de una cantidad presente en una dosis aprobada del descongestivo o del antihistamïnico con respecto a una cantidad del AINE correspondiente hasta aproximadamente el 100 % de la cantidad presente en una forma de dosificaciïn de fuerza normal del AINE. Esta combinaciïn de un 100 % de dosis de un AINE con una dosis reducida de un antihistamïnico o de un descongestivo o de ambos da como resultado una mejora en el efecto del descongestivo y/o del antihistamïnico. Esta nueva combinaciïn de un agente antiinflamatorio no esteroideo con niveles reducidos de antihistamïnico y/o de descongestivo proporciona el mismo alivio... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn farmacïutica que comprende la siguiente combinaciïn de principios activos:

(a) desde 20 hasta 45 mg de pseudoefedrina HCl por unidad de dosificaciïn;

(b) desde 1 hasta 3 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificaciïn;

(c) desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificaciïn;

en la que la proporciïn entre la cantidad de pseudoefedrina o de clorfeniramina, o de ambas, y de ibuprofeno relativa a una dosis aprobada de cada uno, es menor o igual a 0, 75:1.

2. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 1 en la que la cantidad de ibuprofeno es de 200 mg por unidad de dosificaciïn.

3. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 1 en la que la cantidad de pseudoefedrina y de ibuprofeno por unidad de dosificaciïn, en miligramos, consiste en 30 de pseudoefedrina y 200 de ibuprofeno y la dosis de clorfeniramina es de 2 mg.

4. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 1 en la que la cantidad de pseudoefedrina, de clorfeniramina y de ibuprofeno por unidad de dosificaciïn, en miligramos, se selecciona de entre el grupo que consiste en (i) 30 de pseudoefedrina, 2 de clorfeniramina, 200 de ibuprofeno y (ii) 30 de pseudoefedrina, 2 de clorfeniramina, 400 de ibuprofeno.

5. Una composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 1 que comprende la siguiente combinaciïn de principios activos:

(a) desde 18 hasta 33 mg de pseudoefedrina por unidad de dosificaciïn;

(b) desde 1, 2 hasta 2, 2 mg de maleato de clorfeniramina por unidad de dosificaciïn; y

(c) desde 200 hasta 400 mg de ibuprofeno por unidad de dosificaciïn.

6. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 5 en la que la cantidad de pseudoefedrina varïa entre 21 y 30 mg por unidad de dosificaciïn y la cantidad de clorfeniramina varïa entre 1, 4 y 2, 0 mg por unidad de dosificaciïn.

7. La composiciïn farmacïutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un comprimido, una pastilla, una dispersiïn, una suspensiïn, una disoluciïn, un elixir, una cïpsula o un parche.

8. La composiciïn farmacïutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende adicionalmente al menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que consiste en lubricantes, disgregantes, deslizantes, adsorbentes, y mezclas de los mismos.

9. La composiciïn farmacïutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el alivio de los sïntomas de la rinitis en un mamïfero.

10. La composiciïn para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 9 en la que la pseudoefedrina, la clorfeniramina y el ibuprofeno estïn presentes en una forma de dosificaciïn unitaria.

11. El uso de una composiciïn farmacïutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparaciïn de un medicamento para el alivio de los sïntomas de la rinitis en un mamïfero.

12. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 11 en el que la pseudoefedrina, la clorfeniramina y el ibuprofeno estïn presentes en una forma de dosificaciïn unitaria.