Composiciones de ciclopolisacárido y de bendamustina.

Composición que comprende:

(a) bendamustina;

(b) un ciclopolisacárido cargado;

y

(c) un agente estabilizante que presenta una carga opuesta a la del ciclopolisacárido.

Composiciones de ciclopolisacárido y de bendamustina Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de (a) bendamustina, (b) un ciclopolisacárido cargado, y (c) un agente estabilizante.

Antecedentes de la invención

La bendamustina, el ácido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metilbencimidazol-2-il]butanoico, se utiliza en el tratamiento de la leucemia y de ciertos llnfomas. Sin embargo, este compuesto presenta una estabilidad química limitada en plasma, requiriendo de ese modo unas dosis elevadas o repetidas a fin de lograr un efecto terapéutico. De este modo, existe la necesidad de formulaciones de este fármaco que muestren una mayor estabilidad.

Se ha intentado incrementar la estabilidad de bendamustina complejando tal molécula con materiales poliméricos. Sin embargo, los enfoques adoptados sólo lograron un éxito marginal. De este modo, Pencheva et al; "HPLC study on the stability of bendamustine hydrochloride immobilized onto polyphosphoesters; J. Pharma. Biomed. Anal; (28), intentaron mejorar la estabilidad de bendamustina complejando tal compuesto con polifosfoésteres. Sin embargo, la figura 2 de dicho artículo muestra que incluso el complejo más estable disminuye mediante un registro de puntos completo (9%) en aproximadamente 45 minutos a pH 7.

En cierto modo de forma similar, Evjen; "Development of Improved Bendamustin-Liposomes"; Masters Thesis; University of Tromso (27), utilizó una centrifugación asimétrica dual para incorporar bendamustina en liposomas. Según la Tabla 18 (en la página 79), estas formulaciones sólo proporcionan un incremento marginal de la estabilidad con respecto a bendamustina libre (semivida de 2 minutos frente a semivida de 14 minutos para bendamustina libre cuando se dispersa en un medio de cultivo celular).

En consecuencia, existe la necesidad de formulaciones mejoradas de bendamustina que proporcionarán una estabilidad potenciada en disoluciones acuosas, particularmente plasma.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende: (a) bendamustina, (b) un ciclopolisacárido cargado, y (c) un agente estabilizante; presentando preferentemente un agente estabilizante una carga opuesta a la del ciclopolisacárido. Dicha composición proporciona una estabilidad inesperadamente deseable en entornos reactivos tales como plasma, acoplado con una actividad anticancerosa inesperadamente deseable. Dicha composición es adecuada para inyección o infusión en pacientes que necesiten tratamiento con bendamustina.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a una composición que comprende: (a) bendamustina, (b) un ciclopolisacárido cargado, y (c) un agente estabilizante que presenta una carga opuesta a la del ciclopolisacárido.

Preferentemente, la proporción de principio activo a ciclopolisacárido, en peso, se encuentra entre aproximadamente 1:12.5 y aproximadamente 1:25; está más preferentemente entre aproximadamente 1:5. y aproximadamente 1:5; incluso está más preferentemente entre aproximadamente 1:2.5 y aproximadamente 1:75, y todavía más preferentemente entre aproximadamente 1:1.5 y 1:1.

El agente estabilizante está presente típicamente en una relación en peso al ciclopolisacárido de entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:1; preferentemente de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:2.

Ciclopolisacáridos

Los ciclopolisacáridos que se pueden utilizar en la puesta en práctica de la presente invención incluyen dextrinas, ciclomaninas, cicloaltrinas, ciclofructinas y similares. En general, se prefieren ciclopolisacáridos que comprenden entre 6 y 8 unidades de azúcar.

Entre los ciclopolisacáridos preferidos que se pueden utilizar se encuentran las ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas son oligo-1-4-alfa-D-glucopiranosas cíclicas que comprenden al menos 6 unidades de azúcar. Las más ampliamente conocidas son ciclodextrinas que contienen seis, siete u ocho unidades de azúcar. Las ciclodextrinas que contienen seis unidades de azúcar son conocidas como alfa-ciclodextrinas, aquellas que contienen siete unidades de azúcar son conocidas como beta-ciclodextrinas, y aquellas que consisten en ocho

unidades de azúcar son conocidas como gamma-ciclodextrinas. Los ciclopolisacáridos particularmente preferidos son beta-ciclodextriñas.

Los ciclopolisacáridos utilizados se modifican con uno o más grupos cargables. Tales grupos cargables pueden ser aniónicos, en cuyo caso el agente estabilizante es catiónico; o tales grupos cargados pueden ser catiónicos, en cuyo caso el agente estabilizantes es aniónico. Los grupos aniónicos preferidos incluyen grupos carboxilo, sulfonilo y sulfato; mientras que los grupos catiónicos preferidos incluyen grupos de amonio cuaternario.

Como se emplea en la presente memoria, la expresión "ciclopolisacárido cargado" se refiere a un ciclopolisacárido que tiene uno o más de sus grupos hidroxilo sustituidos o reemplazados por un resto cargable. Tal resto puede ser él mismo un grupo cargable (por ejemplo, tal como un grupo sulfonilo), o puede comprender un resto orgánico (por ejemplo, un resto de alquilo de C1-C6 o de éter alquílico de C-i-Ce) sustituido con uno o más restos cargables. Los ciclopolisacáridos sustituidos preferidos comprenden de manera no limitativa sulfobutil éter beta-ciclodextrina, beta- ciclodextrina sustituida con 2-hidroxi-N,N,N-trimetilpropanamonio, beta-ciclodextrina carboximetilada, beta- ciclodextrina O-fosfatada, succinil-(2-hidroxi)propil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina sulfopropilada, heptaquis(6- amino-6-desoxi)beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina O-sulfatada, y 6-monodesoxi-6-mono(3-hidroxi)propilamino-b- ciclodextrina; siendo particularmente preferida la sulfobutil éter beta-ciclodextrina.

Agentes estabilizantes catiónicos

En las formas de realización en las que el ciclopolisacárido se modifica con grupos aniónicos, el agente estabilizante se selecciona de agentes catiónicos, o de compuestos policatiónicos. Los agentes catiónicos que se pueden utilizar incluyen aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias o compuestos de amonio cuaternario, tales como N-alquil-N,N-dimetilaminas, N-alquil-N,N-dietilaminas, N-alquil-N-N-dietanolaminas, N-alquilmorfolina, N-

alquilpiperidina, N-alquilpirrolidina, N-alquil-N,N,N-trimetilamonio, N,N-dialquil-N,N-dimetilamonio, N-alquil-N-bencil- N,N-dimetilamonio, N-alquil-piridinio, N-alquil-picolinio, alquilamidometilpiridinio, carbalcoxipiridinio, N-

alquilquinolinio, N-alquilisoquinolinio, N,N-alquilmetilpirrolidinio, y 1-alquil-2,3-dimetilimidazolio. Los adyuvantes catiónicos particularmente preferidos incluyen aminas terciarias estéricamente impedidas, tales como N-alquil-N-N- diisopropilamina, N-alquilmorfolina, N-alquilpiperidina, y N-alquilpirrolidina; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de cetilpiridinio, cloruro de bencildimetildodecilamonio, cloruro de dodecilpiridinio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro de bencildimetiltetradecilamonio, cloruro de octadecildimetilbencilamonio, y bromuro de domifeno.

También se pueden utilizar como el agente estabilizante compuestos policatiónicos tales como oligo- o poliaminas, u oligo- o poliaminas pegiladas. Los compuestos policatiónicos preferidos incluyen oligoaminas tales como espermina, espermidina, putrescina, y cadaverina; poliaminas: tales como polietilenimina, poliespermina, poliputrescina, y policadaverina; y oligoaminas y poliaminas pegiladas del grupo enumerado anteriormente. Se prefiere particularmente PI28, polietilenimina 2 conjugada con PEG 8.

Una clase preferida de agentes estabilizantes catiónicos son polipéptidos que comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 5, más preferentemente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 2 aminoácidos; en los que al menos aproximadamente 5% de tales aminoácidos contienen una carga positiva. Todavía más preferentemente, tal aminoácido cargado es arginina. Los miembros particularmente preferidos de esta clase de péptidos incluyen péptidos ricos en arginina que comprenden al menos una secuencia de bloques de 4 argininas. Otro miembro particularmente preferido de esta clase de péptidos es protamina, que se ha digerido con termolisina (en adelante denominada como protamina de bajo peso molecular o "LMWP").

También se pueden utilizar oligo- o poliaminas modificadas hidrófobamente. El agente estabilizante preferido de este tipo incluye acetil espermina, acetil poliespermina, acetil polietilenimina, butiril espermina, butiril poliespermina, butiril polietilenimina, lauroil espermina, lauroil poliespermina, lauroil polietilenimina, estearoil espermina, estearoil poliespermina, y estearoil polietilenimina.

1. Composición que comprende:

(a) bendamustina;

(b) un ciclopolisacárido cargado; y

(c) un agente estabilizante que presenta una carga opuesta a la del ciclopolisacárido.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el ciclopolisacárido es una beta-ciclodextrina.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el ciclopolisacárido cargado presenta un grupo cargado que es un grupo aniónico.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que el grupo aniónico se selecciona de entre grupos sulfato, sulfonilo y carbonilo.

5. Composición según la reivindicación 4, en la que el ciclopolisacárido es la sulfobutil éter beta-ciclodextrina.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el agente estabilizante es un polipéptido que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 5 aminoácidos, en la que por lo menos aproximadamente 5% de los aminoácidos presenta una carga positiva.

7. Composición según la reivindicación 5, en la que el agente estabilizante es un polipéptido que comprende entre aproximadamente 6 y aproximadamente 2 aminoácidos, en la que por lo menos aproximadamente 5% de los aminoácidos presenta una carga positiva.

8. Composición según la reivindicación 7, en la que el polipéptido comprende por lo menos una secuencia de bloques de 4 argininas.

9. Composición según la reivindicación 5, en la que el agente estabilizante es la poliarginina.

1. Composición según la reivindicación 5, en la que el agente estabilizante es la protamina de bajo peso molecular.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que el grupo cargado en el ciclopolisacárido es un grupo catiónico.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que el grupo cargado es un grupo de amonio cuaternario.

13. Formulación de bendamustina según la reivindicación 1, que comprende:

(a) bendamustina;

(b) un ciclopolisacárido cargado; y

(c) un agente estabilizante que presenta una carga opuesta a la del ciclopolisacárido, en la que dicha formulación presenta una semivida en plasma que es mayor que la de (a) la bendamustina sin la combinación de (b) un ciclopolisacárido cargado; y (c) un agente estabilizante que presenta una carga opuesta a la del ciclopolisacárido.

14. Formulación según la reivindicación 13, en la que dicha formulación presenta una semivida que es por lo menos 5% mayor en plasma que la de la bendamustina no formulada.

15. Formulación según la reivindicación 14, en la que dicha formulación presenta una semivida que es por lo menos 1% mayor en plasma que la de la bendamustina no formulada.