Composiciones acuosas que contienen arbekacina.

Una composición farmacéutica líquida acuosa que comprende iones de cloruro y arbekacina,

en la que la concentración de arbekacina, calculada como base libre, es de al menos 100 mg/ml y la relación de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 0,9:1.

Composiciones acuosas que contienen arbekacina Campo de la invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas acuosas que comprenden arbekacina e iones de cloruro, que son útiles en un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de las vías respiratorias superiores o inferiores. La invención se refiere también a clorhidrato de arbekacina.

Antecedentes de la invención Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas derivados de bacterias del orden de los Actinomycetales, más específicamente del género Streptomyces o Micromonospora. Son compuestos policatiónicos que contienen un aminociclitol con amino-azúcares cíclicos unidos por enlaces glicosídicos. Generalmente, se usan las sales de sulfato. Los aminoglucósidos tienen características toxicológicas similares, siendo la principal limitación para su uso la ototoxicidad. Otros efectos adversos comunes son la nefrotoxicidad, la actividad de bloqueo neuromuscular, y la alergia, incluyendo la reactividad cruzada. Tienen un espectro antimicrobiano similar y parecen actuar interfiriendo con la síntesis de proteína bacteriana, posiblemente mediante la unión irreversible a las porciones 30S y hasta cierto punto a las porciones 50S del ribosoma bacteriano. Son más activos contra bacilos Gram-negativos. Se ha informado acerca de que las especies Gram-negativas incluyendo Brucella, Clymmatobacterium, Campylobacter, Citrobacter, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Serratia, Vibrio y Yersinia son sensibles a los aminoglucósidos. Además, las cepas Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus son altamente sensibles a los aminoglucósidos, tales como sulfato de gentamicina. También, algunos actinomicetos y micoplasmas serían sensibles a los aminoglucósidos. La resistencia bacteriana se asocia generalmente con la producción mediada por plásmidos de enzimas inactivadoras. En base a su espectro de actividad, se usan para tratar infecciones, tales como infecciones del tracto biliar, brucelosis, enfermedad por arañazo de gato, fibrosis quística, endocarditis, endometritis, gastroenteritis, granuloma inguinal, listeriosis, meningitis, otitis externa, otitis media, enfermedad pélvica inflamatoria, peritonitis, peritonitis, peste, neumonía, septicemia, infecciones de la piel e infecciones de vías urinarias, así como en la profilaxis de la infección quirúrgica y el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos y de pacientes en cuidados intensivos. Los aminoglucósidos tienen un efecto postantibiótico, en el que la actividad antibacteriana persiste después de que las concentraciones han caído por debajo de las concentraciones inhibitorias mínimas (Martindale -The complete drug reference, 1999, trigésima segunda edición, ed. K. Parfitt, Pharmaceutical Press) .

La arbekacina es un aminoglucósido derivado de la dibekacina. Se usa como sulfato de arbekacina en el tratamiento de infecciones graves debido a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (Martindale -The complete drug reference, 1999, trigésima segunda edición, ed. K. Parfitt, Pharmaceutical Press) . La arbekacina fue descrita por primera vez en el documento JP 56051499 A y JP 58134099 A y se comercializa como una solución de sulfato de arbekacina para la aplicación parenteral.

El documento WO2008/043825 divulga soluciones nebulizadoras acuosas que comprenden un vehículo y 2 antibióticos (macrólido y aminoglucósido) en suspensión y/o solución en el mismo. Entre los aminoglucósidos enumerados, se mencionan en términos generales la arbekacina y las sales de arbekacina.

Solo se absorbe una pequeña cantidad de los aminoglucósidos desde el tracto gastro-intestinal y, preferentemente, los aminoglucósidos se han administrado por vía intravenosa. Sin embargo, existe un alto potencial de efectos secundarios sistémicos graves (tales como ototoxicidad y nefrotoxicidad) debido al estrecho margen entre la dosis terapéutica y la tóxica. Además, para el tratamiento de las infecciones respiratorias, deben administrarse dosis parenterales relativamente altas ya que los aminoglucósidos se difunden mal a través de membranas lipídicas y en las secreciones bronquiales. Esto puede afectar a su eficacia ya que frecuentemente sólo hay presentes concentraciones sub-inhibitorias de aminoglucósidos en el sitio de infección. Se han propuesto varios enfoques para evitar los efectos secundarios y aumentar la eficacia de los aminoglucósidos (Ratjen et al., "Aminoglycoside therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: A review", Journal of Cystic Fibrosis 8 (2009) 361-369) . Por ejemplo, el documento US 6.221.388 describe formulaciones de aminoglucósidos encapsulados en liposomas y el documento US 5.508.269 describe la administración directa de tobramicina a las vías respiratorias infectadas.

La aerosolización, por ejemplo, gentamicina, tobramicina y amikacina ha sido evaluada y aplicada para elevar las concentraciones en las vías respiratorias mientras se evita la toxicidad. Los ejemplos de formulaciones de aminoglucósidos para la inhalación son TOBI® (US 5.508.269) , Bramitob® (US 6.987.094) y Arikace® (US 7.718.189) . Sin embargo, algunas de estas formulaciones requieren tiempos de nebulización muy largos, que reducen el cumplimiento del paciente.

Resumen de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones de arbekacina altamente concentrada y bien toleradas para la inhalación que puedan ser nebulizadas en un corto período de tiempo (es decir, un período de tiempo que es aceptable para los pacientes) .

Tras desarrollar una formulación de arbekacina altamente concentrada para la inhalación, los presentes inventores encontraron que los enfoques usados generalmente para la preparación de formulaciones bien toleradas para la inhalación, tales como tonicidad casi fisiológica, pH optimizado y una concentración específica de aniones permeantes, no eran suficientes. Las formulaciones de arbekacina preparadas según estos enfoques causaron reacciones de tos inmediata en voluntarios sanos. Por lo tanto, era necesario otro enfoque para formular formulaciones de arbekacina altamente concentradas para la inhalación.

Los presentes inventores encontraron sorprendentemente que la irritación estaba relacionada con la forma de sal sulfato de la arbekacina, aunque esta forma de sulfato se usa en otras formulaciones de aminoglucósidos bien toleradas para la inhalación (por ejemplo, TOBI®, Arikace®) . Se encontró que era necesaria una cierta concentración de iones cloruro, que sustituía completa o parcialmente los iones de sulfato en la solución de arbekacina, para resolver el problema.

De esta manera, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida acuosa que comprende arbekacina e iones cloruro, en la que la concentración de arbekacina, calculada como base libre, es de al menos 100 mg/ml y la relación de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 0, 9:1.

La composición puede ser usada en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad de las vías respiratorias superiores o inferiores, en el que el procedimiento de tratamiento o prevención de la enfermedad comprende la etapa de aerosolización de la composición y dejar que un paciente inhale el aerosol producido de esta manera.

Además, la invención proporciona una nueva forma de sal de arbekacina, concretamente, clorhidrato de arbekacina.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra la curva de calorimetría de barrido diferencial del clorhidrato de arbekacina obtenido según el Ejemplo 2.

La Figura 2 muestra la curva de análisis térmico gravimétrico del clorhidrato de arbekacina obtenido según el Ejemplo 2.

Descripción detallada de la invención Las composiciones farmacéuticas según la invención son líquidos acuosos adecuados para su administración a las vías respiratorias en forma de aerosol.

El término composición se refiere a una mezcla de compuestos. Los sinónimos de composición son formulación y preparación. Más específicamente, las composiciones según la invención son líquidos acuosos, es decir, sistemas líquidos en los que el vehículo líquido o disolvente consiste fundamental o completamente en agua. En casos específicos, el vehículo líquido puede contener pequeñas fracciones de uno o más líquidos que son al menos parcialmente miscibles con agua.

Preferentemente, las composiciones según la invención son composiciones estériles. El término esterilidad debería entenderse en el sentido farmacéutico habitual. Hay varios procedimientos de esterilización disponibles para las composiciones líquidas, tales como por ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida acuosa que comprende iones de cloruro y arbekacina, en la que la concentración de arbekacina, calculada como base libre, es de al menos 100 mg/ml y la relación de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 0, 9:1.

2. Composición farmacéutica líquida acuosa según la reivindicación 1, en la que la cantidad molar de iones sulfato en la composición no es mayor del 200% en moles de la cantidad molar de arbekacina.

3. Composición farmacéutica líquida acuosa según la reivindicación 1 o 2, en la que la relación de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 3:1.

4. Composición farmacéutica líquida acuosa según la reivindicación 3, en la que la relación de la cantidad molar de iones 10 cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 5:1.

5. Composición farmacéutica líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición está sustancialmente libre de iones sulfato.

6. Composición farmacéutica líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición tiene una osmolalidad de al menos 350 mOsmol/kg.

7. Composición farmacéutica líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición tiene una osmolalidad de 550 a 1.500 mOsmol/kg.

8. Composición farmacéutica líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composición tiene un pH de 3 a 7.

9. Composición farmacéutica líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición 20 tiene un pH de 5 a 7.

10. Composición farmacéutica líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la arbekacina está disuelta molecular o coloidalmente.

11. Composición farmacéutica líquida acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de las vías respiratorias superiores o inferiores, en

la que el procedimiento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad comprende la etapa de aerosolizar la composición y dejar que un paciente inhale el aerosol producido de esta manera.

12. Clorhidrato de arbekacina.