Composición farmacéutica sólida que comprende amlodipino y losartán con estabilidad mejorada.

Composición farmacéutica sólida que comprende formas granulares de amlodipino y losartán que están separadas entre sí,

y un agente estabilizante para su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos cardiovasculares, en la que el agente estabilizante es un antioxidante, en el que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferol, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido cítrico, ácido ascorbil-palmítico, ácido etilendiaminatetraacético, pirosulfito de sodio, y una mezcla de los mismos, en la que el agente estabilizante se usa en una cantidad que oscila entre el 0,005 y el 5% en peso basándose en el peso total de la composición.

Composición farmacéutica sólida que comprende amlodipino y losartán con estabilidad mejorada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares que comprende amlodipino y losartán, que tiene una estabilidad de almacenamiento mejorada.

Antecedentes de la invención

En el tratamiento de hipertensión para reducir los riesgos de complicaciones tales como cardiópatas coronarias y enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio, es más importante mantener la tensión arterial dentro de un intervalo normal de manera constante que simplemente disminuir el propio nivel de tensión arterial. Por consiguiente, se requiere que los agentes antihipertensores sean eficaces para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión. Además, la terapia avanzada usando una combinación de dos o más fármacos que tienen diferentes acciones farmacológicas hace posible mejorar los efectos preventivos o terapéuticos, disminuyendo los efectos secundarios que surgen de la administración a largo plazo de un fármaco individual.

Los fármacos antihipertensores notables incluyen diuréticos, agentes simpaticoliticos y vasodilatadores. Los vasodilatadores son los fármacos antihipertensores prescritos más ampliamente, y se dividen en varios grupos según sus acciones farmacológicas que incluyen inhibidores de ECA (enzima convertidora de angiotensina), antagonistas del receptor de angiotensina II y bloqueantes de canales de calcio.

Amlodipino es el nombre genérico para dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoxi-metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil- 1,4-dihidro-3,5-piridina. El besilato de amlodipino está comercializado actualmente como Novase (marca comercial). El amlodipino es un bloqueante de canales de calcio de acción prolongada que es útil en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como angina, hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva.

Losartán es el nombre genérico para 2-butil-4-cloro-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-1 H-imidazol-5- metanol, que se ha dado a conocer en las patentes estadounidenses n.os 5.68.75; 5.138.69; y 5.153.197. El losartán potasio está disponible comerclalmente como Cozaar (marca comercial). Losartán bloquea la interacción de angiotensina II y su receptor, y se usa principalmente para tratar hipertensión, insuficiencia cardiaca, trastorno circulatorio periférico isquémico, isquemia de miocardio (angina de pecho), neuropatía diabética y glaucoma, y también para prevenir la progresión de insuficiencia cardiaca tras infarto de miocardio.

El documento WO 28/44862 da a conocer comprimidos que comprenden amlodipino y losartán en gránulos separados y crospovidona como disgregante para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El documento WO 27/759 da a conocer comprimidos que comprenden amlodipino y simvastatina en gránulos separados. Los gránulos que comprenden amlodipino comprenden además un agente estabilizante. El documento WO 28/69612 describe comprimidos que comprenden gránulos de amlodipino y losartán para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Los presentes inventores han encontrado que una formulación combinada que comprende amlodipino y losartán que tienen diferentes actividades farmacológicas es útil para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, y han realizado estudios intensivos sobre una formulación combinada de este tipo. Sin embargo, ha sido difícil lograr el desarrollo de una formulación combinada de amlodipino-losartán estable que puede prepararse de forma fácil y reproducible principalmente debido a las dificultades en la manipulación de los dos fármacos.

El amlodipino se usa generalmente en la formulación en forma de una sal de adición de ácido con un ácido farmacéuticamente aceptable que es más estable y presenta una mayor solubilidad en agua que una forma de base libre del amlodipino.

Se notifica que el malato de amlodipino, una de tales sales de adición de ácido de amlodipino, tiende a descomponerse gradualmente con el tiempo tras la formulación para dar aspartato de amlodipino de fórmula (I) o amlo-piridina de fórmula (II), disminuyendo la eficacia de una composición farmacéutica que comprende el mismo (patente estadounidense n.° 6.919.87). Recientemente se ha puesto a disposición para su uso general el besilato de amlodipino que está disponible comercialmente y se da a conocer en el documento EP 244944 (que corresponde a la patente estadounidense n.° 4.879.33), pero también experimenta los problemas mencionados anteriormente tales como descomposición y escasa estabilidad de almacenamiento.

(H)

Los presentes inventores han desarrollado sal de camsllato de amlodlplno que presenta propiedades mejoradas en términos de solubilidad y estabilidad que el besilato de amlodlplno, y la sal de camsllato está comercializada actualmente como Amodipine (marca comercial). Se ha encontrado, sin embargo, que cuando se formula mediante mezclado simple con losartán, el camsilato de amlodipino presenta una estabilidad de almacenamiento muy escasa probablemente debido a interacciones químicas no deseadas entre el amlodipino, el losartán y los excipientes.

Se conoce bien que cuando se calienta en condiciones ácidas, el losartán potasio también se descompone formando productos denominados degradado E o F (véase [Z. Zhao et al., J. Pharm. Biomed. Anal, 2: 129-136, 1999]). Además, en caso de que el losartán se formule en forma de una formulación combinada mediante mezclado simple con una sal de adición de ácido de amlodipino, el componente ácido de la sal de amlodlplno desestablllza al losartán.

Sumario de la invención

La invención se refiere a las realizaciones tal como se definen en los puntos 1-8 a continuación:

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende formas granulares de amlodlplno y losartán que están separadas entre sí, y un agente estabilizante para su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos cardiovasculares, en la que el agente estabilizante es un antioxidante, en el que el antloxldante se selecciona del grupo que consiste en hidroxltolueno butllado, hidroxlanlsol butilado, tocoferol, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido cítrico, ácido ascorbil-palmítlco, ácido etllendiamlnatetraacético, plrosulfito de sodio, y una mezcla de los mismos, en el que el agente estabilizante se usa en una cantidad que oscila entre el ,5 y el 5% en peso basándose en el peso total de la composición.

2. La composición para su uso según el punto 1, en la que el antioxidante es un antioxidante neutro.

3. La composición para su uso según el punto 2, en la que el antioxldante neutro es hidroxltolueno butllado, hldroxlanisol butllado, o tocoferol.

4. La composición para su uso según el punto 1, en la que el agente estabilizante está confinado dentro de los gránulos de amlodipino.

5. La composición para su uso según el punto 1, en la que el agente estabilizante se usa en una cantidad que oscila entre el ,1 y el 1% en peso basándose en el peso total de la composición.

6. La composición para su uso según el punto 5, en la que el agente estabilizante se usa en una cantidad que oscila entre el ,2 y el ,5% en peso basándose en el peso total de la composición.

7. La composición para su uso según el punto 1, en la que los trastornos cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste en angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo arterial, venas profundas, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio.

8. La composición para su uso según el punto 1, en la que se usan el amlodipino y el losartán en una razón en peso del intervalo de 1:1 a 1:4.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica sólida que contiene amlodipino y losartán, que tiene estabilidad de almacenamiento mejorada debido a la interacción minimizada entre los dos fármacos, amlodipino y losartán.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende formas granulares de amlodipino y losartán que están separadas entre sí, y un agente estabilizante para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares.

Preferiblemente, el agente estabilizante puede ser un antioxidante.

Descripción detallada de la invención

La composición farmacéutica sólida de la presente invención que comprende formas de gránulos separados de amlodipino y losartán así como un agente estabilizante tiene la característica... [Seguir leyendo]

Composición farmacéutica sólida que comprende formas granulares de amlodipino y losartán que están separadas entre sí, y un agente estabilizante para su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos cardiovasculares, en la que el agente estabilizante es un antioxidante, en el que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferol, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido cítrico, ácido ascorbil-palmítico, ácido etilendiaminatetraacético, pirosulfito de sodio, y una mezcla de los mismos, en la que el agente estabilizante se usa en una cantidad que oscila entre el ,5 y el 5% en peso basándose en el peso total de la composición.

Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el antioxidante es un antioxidante neutro.

Composición para su uso según la reivindicación 2, en la que el antioxidante neutro es hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado o tocoferol.

Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el agente estabilizante está confinado dentro de los gránulos de amlodipino.

Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el agente estabilizante se usa en una cantidad que oscila entre el ,1 y el 1% en peso basándose en el peso total de la composición.

Composición para su uso según la reivindicación 5, en la que el agente estabilizante se usa en una cantidad que oscila entre el ,2 y el ,5% en peso basándose en el peso total de la composición.

Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que los trastornos cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste en angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo arterial, venas profundas, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio.

Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que se usan amlodipino y losartán en una razón en peso del intervalo de 1:1 a 1:4.