Composición farmacéutica que comprende L-733060 para su uso en el tratamiento de tumores cancerosos.

El objeto de la presente invención es la utilización de los antagonistas de la sustancia P,

en particular el uso de los antagonistas no-peptídicos de los receptores NK1 para el tratamiento del cáncer y más específicamente sobre melanoma humano, el neuroblastoma, el glioma, el linfoma de Hodgkin-KM-H2 humano, la leucemia linfoblástica, el rabdomiosarcoma humano, el carcinoma humano de mama, el linfoma de burkit humano, el carcinoma de pulmón humano, el sarcoma humano de Edwing, el glioma humano y el osteosarcoma humano.

Composición farmacéutica que comprende L-733060 para su uso en el tratamiento de tumores cancerosos Objeto de la invención El objeto de la presente invención es el uso de antagonistas de la sustancia P, en particular el uso de los antagonistas no-peptídicos de los receptores NK1 para el tratamiento del cáncer y más específicamente en melanoma humano, neuroblastoma, el glioma, linfoma de Hodgkin humano, leucemia linfoblástica, carcinoma humano de mama, sarcoma humano de Ewing, glioma humano y osteosarcoma humano.

Estado de la técnica

La sustancia P es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia de las taquicininas, llamados así por su rápida acción estimulante sobre los tejidos de los músculos lisos. Más específicamente, la sustancia P es un neuropéptido farmacológicamente activo que se produce en mamíferos (ha sido originalmente aislado en el intestino) y posee una secuencia de aminoácidos que ha sido descrita por D. F. Veber y col. en la patente de Estados Unidos 4.680.283. La implicación de la sustancia P, así como de otras taquicininas, en la fisiopatología de un gran número de enfermedades ha sido ampliamente demostrada en la literatura.

El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G. El receptor neuropeptídico de la sustancia P (NK-1) esta ampliamente distribuido en el sistema nervioso de los mamíferos (especialmente en el cerebro y en la espina espinal) , el sistema circulatorio y en los tejidos periféricos (especialmente en el duodeno y en el yeyuno) y esta involucrado en la regulación de diversos procesos biológicos.

La acción central y periférica de la taquicinina en mamíferos se ha asociado con varias afecciones inflamatorias tales como migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria intestinal, así como en la mediación del reflejo nauseoso y en la regulación de los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) tales como la enfermedad del Parkinson ( Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214) , ansiedad (Can. J. Phys.; 1997, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645) .

En el articulo de revisión cuyo titulo es "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", por J. Auton, en Pharmacol.; 1993, 13, 23-93, se han descritas evidencias sobre la utilidad de los antagonistas de la sustancia P para el tratamiento del dolor de cabeza, especialmente migraña, Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia a opiáceos, cambios cardiovasculares, edemas, tales como edema provocado por quemaduras, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma, hiperactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluida la rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, lesiones oculares y enfermedades de inflamación ocular.

Adicionalmente, los antagonistas de receptores NK1 están actualmente desarrollándose como medicamentos para el tratamiento de un gran número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o un desequilibrio de taquicininas, en particular la sustancia P. Así, la sustancia P ha sido relacionada con trastornos del sistema nervioso tales como la ansiedad, la depresión y la psicosis. (documentos WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798 y WO 01/77100) .

Los antagonistas de receptores NK1 tienen utilidad adicional para el tratamiento de las enfermedades motrices y el vómito inducido por determinados tratamientos quimioterapéuticos.

La utilidad de los antagonistas de receptores NK1 en el tratamiento de determinadas formas de incontinencia urinaria se ha descrito en Neuropeptides, 32 (1) , 1-49, 1998 y en Eur J. Pharmacol.; 383 (3) , 297-303, 1999.

Por otra parte, el documento US 5972938 describe un procedimiento para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicomotor mediante la administración de un antagonista de los receptores NK1.

En el articulo publicado en Nature, 2000, 405 (6783) , 180-183 describe que ratones carentes de receptores NK-1 muestran una pérdida en el efecto beneficioso de la morfina. Consecuentemente, los antagonistas de receptores NK-1 pueden ser útiles en el tratamiento de deshabituación a ciertas drogas adictivas, tales como los opiáceos, la nicotina, así como en la reducción de su abuso y abstinencia.

El articulo en Life Sci.; 2000, 67 (9) , 985-1001 describe que los astrocitos expresan receptores funcionales para diversos neurotransmisores incluidos los receptores de la sustancia P. En los tumores de cerebro las células gliales malignas derivadas de astrocitos desencadenan bajo la acción de las taquicininas mediante los receptores NK-1 la secreción de mediadores solubles que aumentan su velocidad de proliferación. Consecuentemente, los antagonistas selectivos de NK-1 pueden ser muy útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de gliomas malignos y para el tratamiento del cáncer.

Adicionalmente, en el New Journal of Medicine, 1999, 340, 190-195, se ha descrito que el uso de un antagonista selectivo de receptores NK1 induce la reducción del vómito provocado por el tratamiento con cisplatino.

En el artículo publicado en el International Journal of Cancer por Antal Orosz y col. 1995, 60, 82-87, se describe el uso de diversos antagonistas peptídicos de la sustancia P (SP) para inhibir la proliferación de carcinoma de células pulmonares (por ejemplo, en células designadas NCI-H69) . Además, en el artículo publicado en Cáncer Research, 1994, 54, 3602-3610, se describen otros antagonistas de SP, también peptídicos, capaces de inhibir el crecimiento in vitro de varias líneas celulares pulmonares cancerosas (por ejemplo, células designadas NCI-H510, NCI-H345, y SHP-77) .

En la patente EP 773026 (Pfizer) se describe el uso de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 para el tratamiento de cánceres en mamíferos, particularmente en el tratamiento de carcinomas pulmonares de células pequeñas en APUdoma, tumores neuroendocrinos y carcinomas de células pequeñas extrapulmonares.

Adicionalmente en la patente WO 2001001922 se describe el uso de antagonistas de receptores NK1 para el tratamiento de adenocarcinoma y muy específicamente los carcinomas prostéticos. En Giardina, G.; Gagliardi S. y Martinelli M. "Antagonists at the neurokinin receptors -Recent patent literature" (IDrugs 2003; 6 (8) : 758-772) se hace una revisión de las patentes más recientes sobre antagonistas de receptores NK1, NK2 y NK3. Se describen las moléculas de los más importantes fabricantes mundiales con indicación específica de las posibles aplicaciones entre las que cabe destacar: depresión, inflamación, ansiolítico, antiemético, colitis ulcerosa y otros.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es el uso de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos. Las células tumorales sobre las que actúan los antagonistas presentan un número de receptores NK1 muy superior a los existentes en células no tumorales, comprendido entre el 400 % y el 500 % del número de receptores habituales en células no tumorales.

Las células tumorales sobre las que actúan los antagonistas se seleccionan de entre: -células primarias de melanoma maligno invasivo humano -células metastáticas de melanoma humano -células de melanoma de localización en ganglio linfático -células de glioma humano -células de cáncer de mama humano -células de leucemia linfoblástica aguda de células B humana -células de leucemia linfoblástica aguda de células T humana -células de neuroblastoma humano -células primarias de neuroblastoma humano -células de astrocitoma humano -células de linfoma de Hodgkin humano -células de sarcoma de Ewing humano -células de osteosarcoma humano Se indican a continuación las líneas celulares específicas sobre las que actúan los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P. Las células tumorales relacionadas con el melanoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares COLO 858 [ICLC, Interlab Cell Line Collection -CBA-Genova) , MEL HO [DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen] y COLO 679 [DSMZ].

Las células tumorales relacionadas con el glioma humano y el neuroblastoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares GAMG [DSMZI y SKN-BE (2) [ICLC]. Las células tumorales relacionadas con la leucemia linfoblástica sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares de leucemia linfoblástica humana de células B SD1 [DSMZ] y leucemia linfoblástica humana de células T BE-13 [DSMZ]

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1. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P (2S, 3S) 3-{[3, 5bis (trifluorometil) fenil]metoxi}-2-fenilpiperidina, conocido comercialmente como L-733060, para su uso en el tratamiento de tumores cancerosos en mamíferos.

2. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según la reivindicación 1, en la que las células tumorales sobre las que actúa el antagonista tienen un número de receptores NK1 muy superior, comprendido entre el 400 % y el 500 %, a los existentes en células no tumorales.

3. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según las reivindicaciones 1 y 2, en la que las células tumorales sobre las que actúa el antagonista son seleccionadas entre -células primarias de melanoma maligno invasivo humano -células metastáticas de melanoma humano -células de melanoma localizadas en ganglios linfáticos -células de glioma humano -células de cáncer de mama humano -células de leucemia linfoblástica aguda de células B humana -células de leucemia linfoblástica aguda de células T humana -células de neuroblastoma humano -células primarias de neuroblastoma humano -células de astrocitoma humano -células de línfoma de Hodgkin humano -células de sarcoma de Ewing humano -células de osteosarcoma humano 4. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tumorales relacionadas con el melanoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares COLO 858 [ICLC, Interlab Cell Line Collection -CBA-Genova) , MEL HO [DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen] y COLO 679 [DSMZ].

5. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tumorales relacionadas con el glioma humano y el neuroblastoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares GAMG [DSMZ] y SKN-BE (2) [ICLC].

6. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tumorales relacionadas con la leucemia linfoblástica sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a las líneas celulares de leucemia linfoblástica humana de células B 10 SD1 [DSMZ] y leucemia linfoblástica humana de células T BE-13 [DSMZ]

7. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tumorales relacionadas con el linfoma de Hodgkin humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular KM-H2 [DSMZ]

8. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tumorales relacionadas con el cáncer de mama humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MT-3 [DSMZ]

9. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tumorales relacionadas con el sarcoma de Ewing humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MHH-ES-1 [DSMZ]

10. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para

su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células tumorales relacionadas con el osteosarcoma humano sobre las que actúan los antagonistas pertenecen a la línea celular MG-63 [ICLC].

11. Composición que comprende el antagonista no peptídico de receptores NK1 y de la sustancia P L-733060 para su uso según la reivindicación 1-10, en la que dicho antagonista se usa a concentraciones comprendidas entre 5 ÎM y 50 ÎM.