Composición farmacéutica antipalúdica.

Composición farmacéutica, que comprende:

arteméter o arteéter,

y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo que consiste de:

triglicéridos de longitud de cadena intermedia,triglicéridos de cadena corta,

triglicéridos marinos de omega-3, y

aceite de pescado, rico en ácidos omega-3

formulando dicha composición para la dosificación transmucosal sublingual, bucal o nasal.

Composición farmacéutica antipalúdica Carneo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, métodos de administración, dispositivos de administración y métodos para el tratamiento de paludismo no complicado y complicado.

Antecedentes y técnica anterior conocida por el solicitante

El paludismo es una enfermedad infecciosa extendida en muchas regiones tropicales y subtropicales, causada por el parásito infeccioso Plasmodium, transmitido principalmente por el mosquito hembra del género Anopheles. El paludismo es la causa de entre uno y tres millones de muertes al año, la mayoría en el África subsahariana. De ellos, el 75% son niños de menos de cinco años de edad.

Se han desarrollado o sometido a ensayo muchos farmacéuticos para el tratamiento o la prevención del paludismo tanto en niños como en adultos. Aunque existen agentes farmacéuticos útiles y el ciclo vital del mosquito portador del paludismo es bien conocido, hasta el momento las estrategias prácticas de intervención no han logrado controlar esta enfermedad. Al igual que con la mayoría de enfermedades infecciosas, siempre está presente la posibilidad de una resistencia farmacológica. Sin embargo, para el paludismo, entre otros factores de confusión se incluyen la dificultad de administrar los fármacos a los que los necesitan, especialmente niños. En las regiones más gravemente afectadas, los niños con frecuencia están desnutridos y sufren otras dolencias. Aparte de los síntomas causados por la infección palúdica mismo, no son infrecuentes los episodios de diarrea y vómitos en estos niños. En consecuencia, los niños no pueden tragar las medicinas en forma de tableta y resulta extremadamente difícil encontrar venas apropiadas en los niños para la administración por la vía intravenosa. Aunque ello resultase posible, en muchos casos no se dispone de personal médico cualificado para administrar los fármacos por vía intarvenosa, especialmente en el caso de que se requiera un curso de medicación durante un periodo de días o semanas.

Entre los farmacéuticos activos utilizados en el tratamiento del paludismo existen varios compuestos derivados de la artemisinina, un endoperóxido de lactona sesquiterpénica aislada originalmente a partir de Artemesia annua (Woodrow et al., Postgrad. Med. J. 81:71-78, 25). Entre dichos compuestos se incluyen los derivado semisintéticos artenimol, artesunato, arteméter y arteéter (artemotil). La Farmacopea Internacional (Ph. Int., Organización Mundial de la Salud) lista algunos de ellos para el tratamiento de la malaria, es decir: arteméter en forma de cápsulas, tabletas o una formulación inyectable; artemisinina en forma de cápsulas o tabsletas; arteéter en una formulación inyectable, y tanto artenimol como artesunato en forma de tabletas.

El documento n° US 24/38933 A1 da a conocer formulaciones farmacéuticas que comprenden un polisacárido sulfatado y artemisina para el tratamiento del paludismo. Toniton et al., Int. J. Parasitology 36:1493 -1498, 26, se refieren a la administración intranasal de dihidroartemisina para el tratamiento del paludismo.

La patente US n° 6.36.896 describe composiciones farmacéuticamente activas que contienen artemisinina y/o derivados de artemisinina. Los ingredientes activos se formulan para la administración rectal, en forma de supositorios. La administración rectal de los terapéuticos antipalúdicos resulta particularmente problemática, por varios motivos: en primer lugar, muchas personas que sufren de paludismo experimentan diarrea, dificultando la administración. En segundo lugar, para la absorción eficaz por la mucosa rectal, los pacientes deben presentar un buen estado nutricional y una buena dieta, que contenga un contenido de grasas elevado, lo que es raramente el caso en el África subsahariana. En tercer lugar, en muchas comunidades afectadas por paludismo existen fuertes barreras culturales a la utilización y administración de supositorios.

Puede observarse que todas estas formulaciones se enfrentan a las dificultades de administración indicadas anteriormente. Por lo tanto, se encuentra entre los objetivos de la presente invención solucionar estas y otras cuestiones.

Descripción resumida de la invención

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la invención proporciona, en un primer aspecto, una composición farmacéutica que comprende: arteméter o arteéter, y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo que consiste de: triglicéridos de longitud de cadena intermedia, triglicéridos de cadena corta, triglicéridos marinos de omega-3 y aceite de pescado, rico en ácidos omega-3, formulando dicha composición para la administración transmucosal sublingual, bucal o nasal.

Los inventores han encontrado que las vías de administración transmucosal sublingual, transmucosal bucal y transmucosal nasal del arteméter o el arteéter resultan eficaces para la administración del farmacéutico en la circulación sistémica, por ejemplo para el tratamiento del paludismo. Además, por primera vez, proporciona una vía de administración que resulta aceptable para niños que requieren tratamiento y puede ser administrado por personal no cualificado médicamente. Por lo tanto, resulta particularmente ventajoso en el contexto de aldeas más remotas, en donde, por ejemplo, los mayores del pueblo pueden ser capacitados en el diagnóstico del paludismo y la posterior administración del fármaco. La composición puede administrarse, por ejemplo, por vía sublingual en forma de bolo líquido, o, más preferentemente, en forma de un spray.

Los triglicéridos de longitud de cadena intermedia se definen en la monografía 868 de la Farmacopea Europea, como:

una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados, principalmente del ácido caprílico (ácido octanoico, C8H16O2) y del ácido cáprico (ácido decanoico, C1H2O2). Los triglicéridos de cadena intermedia se obtienen del aceite extraído de la fracción seca y dura del endospermo de Cocos nucífera L. o del endosperma seco de Elaeis guineensis Jacq. Al preprar triglicéridos de cadena intermedia a partir del endospermo de Cocos nucífera L., puede utilizarse el aceite de coco fraccionado del título. Los triglicéridos de longitud de cadena intermedia presentan un mínimo de 95, por ciento de ácidos grasos saturados con 8 y 1 átomos de carbono. Se describen propiedades químicas y físicas adicionales en la monografía 868 de la Farmacopea Europea y documentos equivalentes.

Los triglicéridos de cadena corta son triglicéridos con longitudes de cadena inferiores a 6 átomos de carbono.

Los triglicéridos marinos de omega-3 se definen en la monografía 868 de la Farmacopea Europea como una mezcla de mono-, di- y tri-ésteres de ácidos omega-3 con glicerol que contienen principalmente triésteres y que se obtienen mediante la esterificación de ácidos omega-3 concentrados y purificados con glicerol o mediante trans- esterificación de los etil-ésteres de ácido omega-3 con glicerol. El origen de los ácidos omega-3 es el aceite corporal de especies de peces grasos procedentes de familias como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae y Scombridae. Los ácidos omega-3 se identifican como los ácidos siguientes: ácido alfa-linolénico (C18:3 n-3), ácido moróctico (C18:4 n-3), ácido eicosatetraenoico (C2:4 n-3), ácido timnodónico (eicosapentaenoico) (C2:5 n-3, EPA), ácido heneicosapentaenoico (C21:5 n-3), ácido quipanodónico (C22:5 n-3) y ácido cervónico (docosahexaenoico) (C22:6 n-3, DHA). La suma del contenido de los ácidos omega-3 EPA y DHA, expresada como triglicéridos, se encuentra presente en un mínimo de 45, por ciento y el total de ácidos omega-3, expresado como triglicéridos, en un mínimo de 6, por ciento. Puede añadirse tocoferol a modo de antioxidante.

El aceite de pescado, rico en ácidos omega-3, también se define en la Farmacopea europea como ácido graso purificado, wintehzado y desodorizado que se ha obtenido de peces de las familias Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Scombridae y Ammodytidae. Los ácidos omega-3 se identifican como los ácidos siguientes: ácido alfa-linolénico (C18:3 n-3), ácido moróctico (C18:4 n-3), ácido eicosatetraenoico (C2:4 n-3), ácido timnodónico (eicosapentaenoico) (C2:5 n-3, EPA), ácido heneicosapentaenoico (C21:5 n-3), ácido clupanodónico (C22:5 n-3) y ácido cervónico (docosahexaenoico) (C22:6 n-3, DHA).

El contenido de aceite de pescado, rico en ácidos omega-3, es el siguiente:

EPA, expresado como triglicéridos: mínimo de 13, por ciento,

DHA, expresado como triglicéridos: mínimo 9, por ciento; ácidos omega-3 totales, expresados como triglicéridos: mínimo de 28, por ciento.

1. Composición farmacéutica, que comprende:

arteméter o arteéter, y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo que consiste de:

triglicéridos de longitud de cadena intermedia,triglicéridos de cadena corta, triglicéridos marinos de omega-3, y aceite de pescado, rico en ácidos omega-3

formulando dicha composición para la dosificación transmucosal sublingual, bucal o nasal.

2. Composición según la reivindicación 1, que consiste esencialmente de:

arteméter o arteéter, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre el grupo que consiste de:

triglicéridos de longitud de cadena intermedia, triglicéridos de cadena corta, triglicéridos marinos de omega-3, y aceite de pescado, rico en ácidos omega-3

formulando dicha composición para la dosificación transmucosal sublingual, bucal o nasal.

3. Composición según la reivindicación 1, que consiste esencialmente de:

arteméter o arteéter, y un excipiente farmacéuticamente aceptable que consiste esencialmente de: un triglicérido, líquido a 37°C, y triglicéridos de longitud de cadena intermedia, formulando dicha composición para la dosificación transmucosal sublingual, bucal o nasal.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sustancialmente libre de agua y/o etanol.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el arteméter o el arteéter se encuentra presente a una concentración de entre 2 y 25 miligramos por gramo de excipiente.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho excipiente comprende un triglicérido de cadena intermedia, comprendiendo dicho triglicérido un mínimo de 95 por ciento de ácidos grasos saturados con 6 a 12 átomos de carbono.

7. Composición según la reivindicación 6, comprendiendo dicho triglicérido un mínimo de 95 por ciento de ácidos grasos saturados con 8 y 1 átomos de carbono.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un aceite esencial, tal como mentol, vainillina o aceite de naranja, aceite de limón, aceite de clavo, aceite de hierbabuena o aceite de menta verde.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, formulada para la administración sublingual.

1. Dispositivo de administración de medicamento que contiene una composición según cualquiera de las

reivindicaciones anteriores, estando adaptado dicho dispositivo para administrar dosis individuales o sucesivas de dicha composición, presentando cada dosis individual o sucesiva un volumen inferior a 1. microlitros.

11. Dispositivo de administración de medicamento que contiene una composición según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 9, estando adaptado dicho dispositivo para administrar dosis individuales o sucesivas de dicha composición, no conteniendo cada dosis individual o sucesiva más de 8 mg de arteméter o de arteéter, preferentemente no más de 1 mg de arteméter o arteéter.

12. Dispositivo de administración según la reivindicación 1 ó 11, en el que dicho dispositivo comprende un spray de bomba, preferentemente en el que dicho dispositivo está adaptado para producir un spray de composición que presenta un diámetro de gota medio superior a 2 micrómetros.

13. Dispositivo para proporcionar dosis farmacéuticas que comprenden un recipiente que contiene una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y medios de válvula dispuestos para transferir dosis de dicha composición farmacéutica al exterior del recipiente.

14.Kit para el tratamiento o la profilaxis del paludismo, que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, e instrucciones para administrar dicha composición en un paciente que necesita de la misma mediante la vía transmucosal sublingual, bucal o nasal, preferentemente por la vía sublingual.

15.Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la utilización en un método de tratamiento del

cuerpo humano o animal mediante terapia, en la que en dicho tratamiento la composición se administra por la vía transmucosal sublingual, bucal o nasal.