Composición en forma de gel basada en brimonidina.

Una composición en forma de gel para aplicación tópica, que comprende:

0,05 a 0,20% (p/p) del conservante, metilparabeno;

0,3 a 0,5% (p/p) del otro conservante, fenoxietanol;

5 0,80 a 1,50% (p/p) de un carbómero; y

9,0 a 13,0% (p/p) de polioles totales;

donde la composición en forma de gel para aplicación tópica tiene un pH de 4,5 a 7,5, y

donde, cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0,15% (p/p), la concentración de carbómero es menor que 1,25% (p/p).

Composición en forma de gel basada en brimonidina Antecedentes de la invención Los parabenos son ésteres del ácido para-hidroxibenzoico. Se usan principalmente por sus propiedades bactericidas y fungicidas. Ejemplos de parabenos incluyen metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, bencilparabeno y sus sales. Debido a su bajo coste, larga historia de uso seguro y a la ineficacia de las alternativas naturales, los parabenos son ampliamente usados como conservantes en las industrias cosmética y farmacéutica. Véase Darbre et al., 24 J. Appl. Toxicol. 5-13 (2004) y referencias en la misma.

Carbómero es un nombre genérico de Carbopol®, un producto marca comercial de Lubrizol. Carbómero y Carbopol® se usan intercambiablemente en la presente solicitud, refiriéndose a un polímero sintético de ácido acrílico reticulado con poli (éteres de alquenilo) o divinilglicol. Puede ser un homopolímero de ácido acrílico, reticulado con un alil éter de pentaeritritol, alil éter de sacarosa, o alil éter de propileno. Los carbómeros han sido usados como vehículos para la administración de fármacos. Tienen una larga historia de seguridad y uso efectivo en geles tópicos, cremas, lociones y pomadas, que está soportada por extensos estudios toxicológicos. Han demostrado que tienen unas propiedades de irritación extremadamente bajas y que no son sensibilizantes tras su uso repetido. Los carbómeros o copolímeros de carbómeros se han usado en formulaciones tópicas, por ej., para espesar, emulsionar o suspender.

La brimonidina es un agonista alfa-2-adrenérgico selectivo. Se ha usado como monoterapia o como terapia adjunta para disminuir la presión intraocular (IOP) en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular (OHT) desde su aprobación en 1996. También se ha encontrado que la brimonidina es útil para tratar varios trastornos de la piel, tales como la rosácea, el eritema provocado por la rosácea, véanse por ej., la Patente de EE.UU. Nº de serie 10/853.585 de DeJovin et al.; la Patente de EE.UU. Nº de serie 10/626.037 de Scherer; la Patente de EE.UU. Nº de serie 12/193.098 de Theobald et al.; telangiectasias, véase, por ej., la Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2006/0264515. Se han descrito composiciones en forma de gel para aplicación tópica que comprenden brimonidina, carbómero y parabeno (s) para el tratamiento de trastornos de la piel, véanse por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº de serie 10/853.585 de DeJovin et al.; la Patente de EE.UU. Nº de serie 12/193.098 (Publicación No. US 2009/0061020) de Theobald et al., etc. En particular, la Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2009/0061020 describe el uso de una composición tópica que comprende:

0, 18% (p/p) de tartrato de brimonidina;

0, 3% de metilparabeno;

0, 45 (p/p) de un conservante adicional, a saber fenoxietanol;

1, 25% (p/p) de carbómero 934P;

5, 5% (p/p) de glicerina;

5, 5% (p/p) de propilenglicol; y 0, 625% (p/p) de dióxido de titanio al 10%.

En algunas formulaciones de brimonidina en forma de gel para aplicación tópica y formulaciones placebo que contienen carbómero y metilparabeno inesperadamente se han observado partículas cristalinas de metilparabeno.

Hay una necesidad de una composición en forma de gel para aplicación tópica que contenga carbómero y metilparabeno que esté sustancialmente exenta de partículas cristalinas de parabenos y reúna el requisito antimicrobiano durante un período extendido de almacenamiento. En la presente solicitud se describen tales composiciones y métodos y productos relacionados.

Breve sumario de la invención En un aspecto general, la presente invención se refiere a una composición en forma de gel para aplicación tópica que comprende:

0, 05 a 0, 20% (p/p) del conservante, metilparabeno;

0, 3 a 0, 5% (p/p) del otro conservante, fenoxietanol;

0, 80 a 1, 50% (p/p) de carbómero; y 9, 0 a 13, 0% (p/p) de poliol total;

donde la composición en forma de gel para aplicación tópica tiene un pH de 4, 5 a 7, 5; y donde cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0, 15% (p/p) , la concentración de carbómero es menor que 1, 25% (p/p) .

En una realización específica de la presente invención, la composición en forma de gel para aplicación tópica comprende:

0, 01 a 5% (p/p) de brimonidina o tartrato de brimonidina.

En una realización preferida de la presente invención, la composición en forma de gel para aplicación tópica comprende:

0, 1 a 0, 6% (p/p) de tartrato de brimonidina;

0, 05 a 0, 15% (p/p) de metilparabeno;

0, 80 a 1, 50% (p/p) de carbómero;

4, 5 a 6, 5% (p/p) de propilenglicol;

4, 5 a 6, 5% (p/p) de glicerol; y agua purificada;

donde el pH de la composición en forma de gel para aplicación tópica se ajusta a un pH de 5, 0 a 6, 5 mediante una cantidad adecuada de disolución acuosa de hidróxido de sodio.

En otro aspecto general, la presente invención se refiere a una composición en forma de gel para aplicación tópica según una realización de la presente invención para usar para tratar o prevenir un trastorno de la piel en un sujeto, donde la composición es para administrar tópicamente a un área de la piel del sujeto la cual es, o es propensa a ser, afectada por el trastorno de la piel.

Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción, que incluye la descripción detallada de la invención y sus realizaciones preferidas y las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención La discusión de documentos, actas, materiales, dispositivos, artículos, o semejantes que han sido incluidos en la presente memoria descriptiva es con el fin de proporcionar contexto a la presente invención. Tal discusión no es una admisión de que cualquiera o todas estas materias forman parte de la técnica anterior con respecto a cualquier invención descrita o reivindicada.

A menos que se especifique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Por lo demás, ciertos términos usados en la presente memoria tienen los significados puestos de manifiesto en la memoria descriptiva. Tiene que advertirse que cuando se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un (a) y "el (la) " incluyen referencias al plural a menos que el contexto claramente indique lo contrario.

Cuando se usa en la presente memoria, "eritema o un sistema asociado con el mismo" se pretende que englobe cualquier tipo o clasificación de rojez de la piel provocada por hiperemia o congestión de los capilares en las capas internas de la piel, y cualquier síntoma asociado con la misma. La expresión "eritema o un sistema asociado con el mismo" engloba rojeces o erupciones en la piel procedentes de cualquier causa. Por ejemplo, puede ser provocado por una lesión de la piel, cirugía u otros procedimientos sobre la piel, infección, inflamación, emoción, ejercicio, calor (eritema ab igne) , frío, fotosensibilidad, terapia con radiación, alergia, enfermedades con sofocos, medicaciones, etc. Ejemplos de "eritema o un sistema asociado con el mismo" incluyen, pero no se limitan a, fotosensibilidad, eritema multiforme, y eritema nodoso, y sus síntomas asociados. La fotosensibilidad es provocada por una reacción a la luz solar, la cual se produce con frecuencia cuando algunos factores, tales como una infección o una medicación, aumentan la sensibilidad a la radiación ultravioleta. Sin embargo, la fotosensibilidad también puede producirse sin ninguna sensibilidad acrecentada a la radiación ultravioleta. El eritema multiforme se caracteriza por el aumento de manchas u otras lesiones sobre la piel, las cuales son usualmente provocadas por una reacción a las medicaciones, infecciones, o enfermedades. La mayor parte de los eritemas multiformes están asociados con infecciones de herpes simple o micoplasmas. El eritema nodoso es una forma de eritema que está acompañado por protuberancias sensibles, usualmente sobre las piernas por debajo de las rodillas, y puede ser provocado por ciertas medicaciones o enfermedades.

En una realización particular de la presente invención, la expresión "eritema o un sistema asociado con el mismo" incluye eritema de rosácea, es decir, eritema o un sistema asociado con el mismo en un paciente con rosácea. La

rosácea es un trastorno inflamatorio de la piel que generalmente afecta a las mejillas, nariz, barbilla... [Seguir leyendo]

1. Una composición en forma de gel para aplicación tópica, que comprende: 0, 05 a 0, 20% (p/p) del conservante, metilparabeno; 0, 3 a 0, 5% (p/p) del otro conservante, fenoxietanol; 0, 80 a 1, 50% (p/p) de un carbómero; y 9, 0 a 13, 0% (p/p) de polioles totales; donde la composición en forma de gel para aplicación tópica tiene un pH de 4, 5 a 7, 5, y donde, cuando la concentración de metilparabeno es mayor que 0, 15% (p/p) , la concentración de carbómero es

menor que 1, 25% (p/p) .

2. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 1, donde los polioles totales comprenden aproximadamente de 4, 5% a 6, 5% (p/p) de un primer poliol.

3. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 1, donde la composición en forma de gel además comprende un agonista de los receptores alfa adrenérgicos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 3, donde el agonista de los receptores alfa adrenérgicos es un agonista de los receptores alfa-1 o alfa-2 adrenérgicos.

5. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 4, donde el agonista de los receptores alfa adrenérgicos se selecciona del grupo que consiste en oximetazolina, fenilefrina, metoxiamina, brimonidina, tetrahidrozolina, nafazolina, xilometazolina, epinefrina, y norepinefrina.

6. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 5, donde la composición comprende: 0, 05 a 5% (p/p) de brimonidina o de tartrato de brimonidina.

7. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 6, donde los polioles totales comprenden aproximadamente 4, 5% a 6, 5% (p/p) de un primer poliol.

8. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 6, donde el carbómero se selecciona del grupo que consiste en carbómero® 934P (polímero sintético de ácido acrílico reticulado con poli (éteres de alquenilo) o divinilglicol) , Carbopol® 974P (polímero sintético de ácido acrílico reticulado con poli (éteres de alquenilo) o divinilglicol) , y Carbopol® 980 (polímero sintético de ácido acrílico reticulado con poli (éteres de alquenilo) o divinilglicol) .

9. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 6, donde la composición comprende: 0, 1 a 0, 6% (p/p) de tartrato de brimonidina; 0, 05 a 0, 15% (p/p) de metilparabeno; 0, 80 a 1, 50% (p/p) de un carbómero; 4, 5 a 6, 5% (p/p) de propilenglicol; 4, 5 a 6, 5% (p/p) de glicerol; y

agua purificada; donde el pH de la composición en forma de gel para aplicación tópica se ajusta de 5, 0 a 6, 5 mediante una cantidad adecuada de disolución acuosa de hidróxido de sodio.

10. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 9, donde la composición comprende más que 0, 3 (p/p) de fenoxietanol.

11. La composición en forma de gel para aplicación tópica según la reivindicación 6 ó la reivindicación 10, que además comprende 0, 04 a 0, 08% (p/p) de una forma de dióxido de titanio dispersable en agua.

12. Una composición en forma de gel para aplicación tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 5-11 para usar en el tratamiento o la prevención de un trastorno de la piel en un sujeto, donde la composición es para

administrar tópicamente a un área de la piel del sujeto la cual es, o es propensa a ser, afectada por el trastorno de la piel.

13. Una composición en forma de gel para aplicación tópica para usar según la reivindicación 12, donde el trastorno de la piel es rosácea, eritema de rosácea, telangiectasia, psoriasis, púrpura, eritema de acné, eczema, inflamación de la piel no relacionada con la rosácea, sofocos, flacidez, arrugamiento y/o encogimiento de la piel, o un sistema asociado con el mismo.