Composición dermatológica que comprende nanocápsulas de avermectina, su procedimiento de preparación y su utilización.

Composición que comprende al menos un compuesto de la familia de las avermectinas,

que comprende nanocápsulas lípidas dispersas en una fase hidrófila continua, conteniendo dichas nanocápsulas lipídicas una fase interna oleosa en la cual la avermectina está solubilizada, y un tensioactivo lipófilo sólido a temperatura ambiente seleccionado entre lecitinas que tienen de 70 a 99 % en peso de fosfatidilcolina hidrogenada con respecto al peso total de lecitina y que rodea dicha fase interna oleosa

Composición dermatológica que comprende nanocápsulas de avermectina, su procedimiento de preparación y su utilización La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, especialmente dermatológica, basada en un compuesto de la familia de las avermectinas en forma de una nanoemulsión que comprende nanocápsulas oleosas dispersas en una fase acuosa. Se refiere igualmente a su procedimiento de preparación y a su utilización en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de afecciones dermatológicas, en particular de la rosácea.

La ivermectina es una mezcla de dos compuestos que pertenecen a la clase de las avermectinas, la 5-0-desmetil22, 23-dihidroavermectina A1A y la 5-0-desmetil-22, 23-dihidroavermectina A1b. También se conocen con el nombre de 22, 23-dihidroavermectina B1A y 22, 23-dihidroavermectina B1b. La ivermectina contiene al menos el 80% de 22, 23dihidroavermectina B1A y menos del 20% de 22, 23-dihidroavermectina B1b. Este principio activo pertenece a la clase de las avermectinas, un grupo de lactonas macrocíclicas producidas por la bacteria Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (ED) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29ª Edición. Pharmaceutical Press, Londres) . Las avermectinas incluyen, en particular ivermectina, invermectina, avermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.

La ivermectina es más concretamente un agente antihelmíntico. Su uso en seres humanos se ha descrito para el tratamiento de la oncocercosis producida por Onchocerca volvulus, la estrongiloidiasis (anguilulosis) gastrointestinal (producto Stromectol®) , la sarna sarcóptica en seres humanos (Meinking TL y col., N Engl J Med 1995 Jul 6;333 (1) :26-30. The treatment of scabies with ivermectina) así como en el tratamiento de la microfilaremia, supuesta o diagnosticada en pacientes afectados por filariosis linfática debida a Wuchereria bancrofti.

La ivermectina muestra una gran inestabilidad en la presencia de agua, y resulta particularmente difícil obtener composiciones farmacéuticas estables que la contengan. Efectivamente, este principio activo muestra una solubilidad en agua muy baja (0, 005 mg/ml) , y se degrada en medio hidrófilo. Esta sensibilidad a los medios acuosos puede producir, por tanto, una inestabilidad química del principio activo y/o la cristalización del principio activo inicialmente solubilizado, y limita su formulación en las composiciones cosméticas o dermatológicas aplicadas por vía tópica u oral.

La solicitud de patente WO2004/093886 describe composiciones farmacéuticas tópicas a base de ivermectina en forma de emulsión, crema, loción, gel o disolución para el tratamiento de la rosácea. La patente US 4.389.397

muestra los trabajos realizados para aumentar la solubilidad de la ivermectina en un medio acuoso, y propone, en particular, solubilizar ivermectina en una mezcla de tensioactivo y co-disolventes orgánicos. Además, se anticipan otros conceptos, como la solubilización del principio activo en una fase oleosa (véase la solicitud FR0603452) para mejorar la estabilidad de este principio activo.

Sin embargo, para evitar la degradación de ivermectina en una formulación acuosa para aplicación cutánea, parece prometedor trabajar sobre la estructura de la interfase entre el medio de solubilización de ivermectina y la fase acuosa.

La patente CN 1491551 presenta formulaciones de tipo nanocápsulas de IVERMECTINA en suspensión en el agua 45 realizadas mediante emulsiones poliméricas, es decir, un procedimiento sin disolvente que utiliza la polimerización in situ del monómero.

Análogamente, la patente FR 2.805.761 presenta nanocápsulas lipídicas que contienen fosfatidilcolinas asociadas a un co-tensioactivo hidrófilo derivado de polietilenglicol, el Solutol HS 15. Sin embargo, la presencia del co

tensioactivo es necesaria para la fabricación de las nanocápsulas. Además, el procedimiento de fabricación de dichas nanocápsulas se realiza por inversión de fase (procedimiento TIP) , lo que ocasiona la utilización de ciclos de temperatura en el procedimiento. Finalmente, los principios activos se solubilizan en un aceite compuesto por triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílicos y cápricos, comercializado con el nombre de Labrafac WL1 349 por GATTEFOSSE.

En cuanto a la patente US 2005/079131, esta presenta las emulsiones que contienen nanopartículas que incluyen mezclas de tensioactivo/líquido que incluyen colesterol y derivados de fosfatidiletanolamina, siendo estos compuestos útiles para la formación de imágenes y el tratamiento con el fin de mejorar la calidad de las imágenes. La solicitud de patente WO00/74489 describe composiciones estables biocidas que pueden presentarse en forma de 60 emulsiones convencionales que comprenden un principio activo y al menos dos tensioactivos distintos de las lecitinas.

La solicitud de patente EP 1.016.453 describe nanoemulsiones que incluyen al menos un tensioactivo seleccionado entre éteres grasos etoxilados y los ésteres grasos etoxilados.

Ahora bien, el solicitante, de forma sorprendente, ha descubierto que las composiciones en forma de nanoemulsiones que comprenden ivermectina solubilizada en la fase oleosa dispersa permiten estabilizar químicamente este principio activo, y son fáciles de preparar. Dichas nanoemulsiones incluyen ivermectina en forma solubilizada en un ambiente hidrófilo, no requieren el uso de polímeros o de disolvente orgánico, y garantizan la estabilidad química del principio activo. Pueden también favorecer la penetración cutánea de la ivermectina, lo que es útil para el tratamiento de dolencias dermatológicas, especialmente la rosácea.

Por tanto, la presente invención tiene por objeto una composición, especialmente farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de la familia de las avermectinas, donde dicha composición está en forma de nanoemulsión.

Los compuestos de la familia de las avermectinas se seleccionan, en particular, entre la ivermectina, invermectina, avermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina, y preferentemente ivermectina. La presente invención tiene por tanto como objeto una composición que tiene una estabilidad física, así como una estabilidad química del principio activo en el tiempo.

Por estabilidad física, de acuerdo con la invención, se entiende una composición que no muestra ninguna modificación en su aspecto macroscópico (separación de fases, cambio de color, de aspecto, etc.) ni microscópico (recristalización de los principios activos) tras su almacenamiento a temperaturas de 4°C y 40ºC, durante 2, 4, 8, 12 semanas.

Por estabilidad química, de acuerdo con la invención, se entiende una composición cuyo contenido en principio activo sigue siendo estable tras tres meses a temperatura ambiente y a 40 °C. Un contenido estable en principio activo significa de acuerdo con la invención que el contenido muestra muy poca variación con respecto al contenido inicial, es decir que la variación de contenido en principio activo en el momento T no deberá ser inferior al 90% y más particularmente al 95% del contenido inicial a T0. La composición de acuerdo con la invención comprende de 0, 01 a 10 % de al menos una avermectina en peso respecto al peso total de la composición. Preferentemente, la composición de acuerdo con la invención contiene de 0, 1 al 5% de al menos una avermectina, preferentemente ivermectina.

Por nanoemulsión se entiende un sistema lipídico coloidal que comprende nanocápsulas lipídicas con una interfase sólida o semisólida dispersas en una fase hidrófila continua, conteniendo dichas nanocápsulas una fase interna oleosa en la cual la avermectina está solubilizada, y una envoltura que constituye la interfase semisólida o sólida entre la fase interna oleosa y la fase hidrófila continua.

En particular, la presente invención se refiere a nanoemulsiones realizadas sin disolvente orgánico.

De acuerdo con la presente invención, la composición comprende nanocápsulas y no nanoesferas. Por nanocápsulas se entienden partículas constituidas por un núcleo (fase interna) líquido o semilíquido a temperatura ambiente, rodeado por una película (envoltura o capa) sólida a temperatura ambiente, por oposición a las nanoesferas que son partículas matriciales, es decir que la totalidad de la masa es sólida. Cuando las nanoesferas contienen un principio activo farmacéuticamente aceptable, este está finamente dispersado en la matriz sólida. Por nanocápsula lipídica se entiende una nanocápsula cuyo núcleo estará compuesto de uno o varios cuerpos grasos líquido (s) o semilíquido (s) a temperatura ambiente, y donde la película (envoltura) es de naturaleza... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende al menos un compuesto de la familia de las avermectinas, que comprende nanocápsulas lípidas dispersas en una fase hidrófila continua, conteniendo dichas nanocápsulas lipídicas una fase interna oleosa en la cual la avermectina está solubilizada, y un tensioactivo lipófilo sólido a temperatura ambiente seleccionado entre lecitinas que tienen de 70 a 99 % en peso de fosfatidilcolina hidrogenada con respecto al peso total de lecitina y que rodea dicha fase interna oleosa.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque no contiene ningún co-tensioactivo 10 diferente de las lecitinas.

3. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el compuesto de la familia de las avermectinas se selecciona entre ivermectina, invermectina, avermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.

4. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto de la familia de las avermectinas es ivermectina.

5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la fase interna oleosa de 20 las nanocápsulas comprende un cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente.

6. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la fase interna oleosa de las nanocápsulas incluye al menos un cuerpo graso seleccionado entre adipato de diisopropilo, PPG 15 estearil éter, octil dodecanol, benzoato de alquilo C12-C15, dicaprilil éter, palmitato de octilo, etoxidiglicol, lanolina, benzoato de bencilo y sus mezclas.

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, caracterizada porque el cuerpo graso está presente en cantidad comprendida entre 90 y 99, 99 % en peso con respecto al peso total de la fase interna.

8. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el tensioactivo lipófilo está presente en cantidad comprendida entre 0.1 y 10 % en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente entre 1 y 5 %.

9. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que contiene un agente 35 gelificante.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente gelificante es un derivado celulósico seleccionado entre metilcelulosa, etilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa, tanto solos como formando una mezcla.

11. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que contiene en agua, en peso con respecto al peso total de la composición:

a) 0, 1 a 5% de tensioactivo lipófilo sólido a temperatura ambiente;

b) 1 a 20% de cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente; c) 0, 1 a 5% de al menos una avermectina; d) 0 a 2% de gelificante.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada por que contiene en agua, en peso con 50 respecto al peso total de la composición:

a) 0, 1 a 5% de lecitina; b) 1 a 20 % de adipato de diisopropilo; c) 0, 1 a 5 % de ivermectina;

d) 0 a 2% de derivado celulósico.

13. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque se presenta en una forma adaptada para su administración tópica.

14. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, para usar como medicamento.

15. Uso de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades dermatológicas seleccionadas entre rosácea, acné común, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, erupciones acneiformes, dermatitis acantolítica transitoria, y acné miliar

necrótico.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque la dolencia dermatológica es la rosácea.

17. Procedimiento de preparación de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13,

caracterizado porque comprende las etapas siguientes: 5

(i) Solubilización de la avermectina en un cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente, para obtener la fase oleosa;

(ii) Mezcla de los compuestos hidrófilos, para obtener la fase hidrófila;

(iii) Dispersión del tensioactivo lipófilo en la fase oleosa obtenida en (i) o en la fase hidrófila obtenida en (ii) ; 10 (iv) Mezcla de la fase oleosa con la fase hidrófila;

(v) Introducción de la mezcla obtenida en (iv) en un homogeneizador de alta presión, para obtener una nanoemulsión.

18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque comprende una etapa (vi) para añadir 15 un agente gelificante a la nanoemulsión obtenida en (v) .