Composición antivírica sinérgica y uso de la misma.

Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento en un tratamiento profiláctico o terapéutico combinado de un síntoma,

afección o enfermedad causados por, o asociados a, una infección por un virus de influenza o causados por, o asociados a, una infección concomitante por un virus de influenza y al menos un virus respiratorio diferente.

Composición antivírica sinérgica y uso de la misma.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuentra en el campo de la inmunología y se refiere al uso de carragenina junto con un inhibidor de la neuraminidasa para el tratamiento profiláctico o terapéutico de infección por el virus de influenza.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Estructuralmente, los carragenanos son un grupo complejo de polisacáridos constituidos por unidades repetidas de monómeros relacionados con galactosa. En la actualidad, se distinguen tres tipos principales de carragenina, concretamente carragenina lambda, kappa e iota.

El efecto antivírico de la carragenina iota y kappa contra ortomixovirus, paramixovirus y coronavirus se ha desvelado previamente en el documento WO 2009/027057. El efecto antivírico de la carragenina iota y kappa contra una infección por rinovirus se ha desvelado previamente en el documento WO 2008/067982. Estos polímeros se han mostrado ser útiles en la preparación de composiciones farmacéuticas antivíricas adecuadas para su administración a la mucosa del tracto respiratorio.

El uso terapéutico de los inhibidores de la neuraminidasa se describe ampliamente en la bibliografía. Como se revisa por Burch y col. (Lancet Infect Dis. 2009 Sep; 9 (9) : 537-45) , el beneficio global de los inhibidores de la neuraminidasa se observa principalmente en una reducción del periodo de tiempo medio transcurrido entre la aparición de los primeros síntomas de la infección y el comienzo del alivio de los síntomas en adultos infectados con el virus de la influenza. Por ejemplo, la administración del fármaco antivírico, zanamivir, a pacientes infectados del grupo de adultos sin riesgo, es decir, a adultos que no pertenecen al grupo YOPI (YOPI (young, old, pregnant, immunocompromised) = joven, anciano, embarazada, inmunodeprimido) , puede reducir el valor de la media para el intervalo de tiempo transcurrido hasta el logro del alivio de los síntomas detectables en 0, 57 días, mientras que la administración de un fármaco alternativo, oseltamivir, logra una reducción en 0, 55 días. Al administrarse a individuos del grupo YOPI, es decir, personas con un aumento del riesgo de enfermar tras la infección vírica, el valor de la media del tiempo hasta la detección del alivio de los síntomas, indica que se reduce en 0, 98 días, cuando se usa zanamivir y en 0, 74 días cuando se usa oseltamivir. Estos datos sugieren que puede existir la posibilidad, así como la necesidad de mejores estrategias terapéuticas.

De acuerdo con la información de prescripción incluida en los envases disponibles en el mercado de TAMIFLU® (oseltamivir) y RELENZA® (zanamivir) , los principios activos se indican para el tratamiento de enfermedad aguda no complicadadebido alainfecciónporvirusdeinfluenza en pacientesque han sido sintomáticos durante no másde2 días. Por lo tanto, no parece estar disponible actualmente ningún tratamiento terapéuticamente eficaz para pacientes que han sido sintomáticos durante más de 2 días.

Además, el aumento en la frecuencia de la resistencia vírica hacia los fármacos del virus de antiinfluenza, aprobados por la FDA, disponibles en el mercado, enfatiza adicionalmente la necesidad urgente de mejores compuestos antivíricos que podrían usarse para combatir las futuras epidemias o pandemias del virus de influenza (Ludwig S.; J Antimicrob Chemother. 2009 Jul; 64 (1) : 1-4.)

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención establecido en las reivindicaciones, proporcionar una estrategia eficiente para el tratamiento profiláctico o terapéutico de infección por el virus de influenza que supere los inconvenientes que se han mencionado anteriormente y, preferiblemente, que alivie incluso los síntomas asociados a la infección en pacientes que han sido sintomáticos durante 2días o más.

Sorprendentemente, se ha descubierto que el uso de carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa, tal como oseltamivir (TAMIFLU®) o zanamivir (RELENZA®) , muestra efectos terapéuticos sinérgicos, es decir, sustancialmente un mejor efecto curativo o de alivio de los síntomas en el transcurso de una infección por el virus de influenza en comparación con el efecto correspondiente de cada uno de los compuestos que se han mencionado anteriormente cuando se administran en solitario.

Adicionalmente, de formasorprendente, sehadescubierto que la combinación de carragenina iota y/o kappa con un inhibidor de la neuraminidasa proporciona un beneficio adicional a los pacientes. Contrario a las observaciones previas, se determinó mediante un procedimiento por PCR en tiempo real cuantitativo y validado que más de la mitad de los individuos (24 de 42 niños) diagnosticados con una infección respiratoria se infectaron por un virus de influenza A o B y, además, por al menos otro virus respiratorio adicional. Por lo tanto, puede concluirse que un tratamiento quesedirigeúnicamente aunvirus tendrá un éxito limitado.Porel contrario, unaterapiacombinada con carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa, es altamente probable que no solo sea eficaz contra el virus de la influenza sino también contra los virus respiratorios que causan co-infecciones, seleccionándose los virus respiratorios preferiblemente entre el grupo que consiste en rinovirus, coronavirus y paramixovirus.

Por lo tanto, en una primera realización, la presente invención se refiere a carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento en un tratamiento profiláctico o terapéutico combinado de un síntoma, afección o enfermedad causados por, o asociados a, una infección por un virus de influenza, incluyendo opcionalmente talsíntoma, afeccióno enfermedadcausadosporunaco-infección de almenos un virus respiratorio adicional, típicamente seleccionado entre el grupo que consiste en rinovirus, coronavirus y paramixovirus.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para tal uso, donde el virus de influenza es un virus de influenza A o B.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para el uso que se ha mencionado anteriormente, en el que el paramixovirus es un virus sincitial respiratorio, metapneumovirus o parainfluenzavirus.

El inhibidor de la neuraminidasa puede seleccionarse entre, pero sin limitación, el grupo que consiste en zanamivir, oseltamivir, peramivir y laninamivir.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para tal uso, donde el inhibidor de la neuraminidasa es zanamivir u oseltamivir.

TAMIFLU®, según está disponible en el mercado, comprende fosfato de oseltamivir, que es un profármaco del metabolito activo, carboxilato de oseltamivir, y está adaptado específicamente para su administración oral. Cuando se pretende una administración intranasal de acuerdo con la presente invención, puede usarse la forma activa, carboxilato de oseltamivir, en lugar de la forma del profármaco de fosfato.

Por lo tanto, el término "oseltamivir", como se usa en el presente documento, se refiere a carboxilato de oseltamivir o fosfato de oseltamivir, a menos que se indica explícitamente otra cosa o a menos que pueda derivarse un significado diferente de la divulgación.

La afección o enfermedad a prevenir, tratar o aliviar se selecciona principalmente entre el grupo que consiste en bronquitis aguda, bronquitis crónica, rinitis, sinusitis, crup, bronquiolitis aguda, faringitis, tonsilitis, laringitis, traqueítis, asma y neumonía, mientras que dicho síntoma a prevenir, tratar o aliviar se selecciona entre el grupo que consiste en fiebre, dolor, mareo, temblores, sudoración y deshidratación.

Por los datos experimentales en un modelo de ratón, se muestra que el efecto sinérgico de la carragenina iota y/o kappa con inhibidores de la neuraminidasa proporciona un aumento en la apertura de la ventana terapéutica más allá de la ventana terapéutica disponible en la actualidad de sólo 48 horas después de la aparición de los primeros síntomas de infección, como se indica junto con la administración de los fármacos inhibidores neuraminidasa disponibles en el mercado que se han mencionadoanteriormente.Por primera vez, la presente invención permite un tratamiento exitoso de pacientes enfermos incluso después de un periodo de más de 2 días desde la primera aparición de síntomas.

Por consiguiente, la invención también se refiere a un uso combinado de carragenina iota y/o kappa y un inhibidor... [Seguir leyendo]

1. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento en un tratamiento profiláctico o terapéutico combinado de un síntoma, afección o enfermedad causados por, o asociados a, una infección por un virus de influenza o causados por, o asociados a, una infección concomitante porun virus de influenza y al menos un virus respiratorio diferente.

2. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el virus de influenza es un virus de influenza A o B, y/o en el que el virus respiratorio se selecciona entre el grupo que consiste en rinovirus, coronavirus y paramixovirus.

3. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la neuraminidasa se selecciona entre el grupo que consiste en zanamivir, laninamivir, peramivir y oseltamivir.

4. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha afección o enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en bronquitis aguda, bronquitis crónica, rinitis, sinusitis, crup, bronquiolitis aguda, faringitis, tonsilitis, laringitis, traqueítis, asma y neumonía.

5. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que carragenina iota y/o kappa se aplica en una cantidad de 0, 1-50 μg/kg/d, preferiblemente de 2-35 μg/kg/d y mucho más preferiblemente de 8-25 μg/kg/d.

6. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la administración de dicho medicamento se inicia 24 horas o más tras la infección.

7. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la administración de dicho medicamento se inicia 48 horas o más tras la infección.

8. El uso de carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa en la fabricación de una composición farmacéutica o un kit de partes apropiado para un tratamiento profiláctico o terapéutico combinado de un síntoma, afección o enfermedad causados por, o asociados a, una infección por un virus de influenza o causados por, o asociados a, una infección concomitante por un virus de influenza y al menos un virus respiratorio diferente.

9. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo conlareivindicación 1, en el que dichomedicamento esadecuado para su administración oral, por inhalación o intranasal, o cualquier combinación de los mismos.

10. Carragenina iota y/o kappa junto con un inhibidor de la neuraminidasa para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la neuraminidasa se proporciona en forma de una composición farmacéutica líquida para su administración oral, mientras que el componente carragenina se proporciona en forma de una solución líquida para su administración intranasal.

11. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de un síntoma, afección o enfermedad causados por, o asociados a, una infección por un virus de influenza o causados por, o asociados a, una infección concomitante por un virus de influenza y al menos un virus respiratorio diferente, que comprende una cantidad antivírica eficaz de carragenina iota y/o kappa y una cantidad antivírica eficaz de un inhibidor de la neuraminidasa.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que dicho inhibidor de la neuraminidasa se selecciona entre el grupo que consiste en zanamivir, laninamivir, peramivir y oseltamivir.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 o 12, adaptada en forma de un pulverizador nasal.

14. Un kit de partes para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de un síntoma, afección o

enfermedad causados por, o asociados a, una infección por un virus de influenza o causados por, o asociados a, una infección concomitante por un virus de influenza y al menos un virus respiratorio diferente, que comprende un primer recipiente que comprende una cantidad antivírica eficaz de carragenina iota y/o kappa junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo recipiente que comprende una cantidad antivírica eficaz de un inhibidor de la neuraminidasa junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, e instrucciones para un uso combinado de dichos componentes antivíricos eficaces.

15. El kit de partes de la reivindicación 14, en el que el inhibidor de la neuraminidasa se selecciona entre el grupo que consiste en zanamivir y oseltamivir. 10