Biomarcadores para esquizofrenia u otros trastornos psicóticos.

El uso de Sinaptotagmina-10 como biomarcador para la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

Biomarcadores para esquizofrenia u otros trastornos psicóticos Campo de la invención

La invención se refiere a un método para diagnosticar o monitorizar la esquizofrenia u otro trastorno psicótico. Antecedentes de la invención

La esquizofrenia es un diagnóstico psiquiátrico que describe un trastorno mental caracterizado por anormalidades de la percepción o la expresión de la realidad. Se manifiesta con mucha frecuencia en forma de alucinaciones auditivas, delirios paranoicos o extraños, o lenguaje y pensamiento desorganizado con disfunción social u ocupacional significativa. El inicio de los síntomas se da en general en adultos jóvenes, con aproximadamente un ,4-,6% de la población afectada. El diagnóstico se basa en las experiencias relatadas por el propio paciente y en el comportamiento observado. No existe actualmente ningún ensayo de laboratorio para la esquizofrenia.

Los estudios sugieren que la genética, el entorno en los primeros años de vida, la neurobiologia, y los procesos psicológicos y sociales son factores contribuyentes importantes; ciertas drogas y fármacos prescritos parecen provocar o empeorar los síntomas. La investigación psiquiátrica actual se centra en el papel de la neurobiologia, pero no se ha descubierto una causa orgánica simple. Debido a las muchas combinaciones posibles de síntomas, existe un debate sobre si el diagnóstico representa un único trastorno o varios síndromes específicos.

Se cree que el trastorno afecta principalmente al conocimiento, pero normalmente también contribuye a problemas crónicos relacionados con el comportamiento y las emociones. Las personas con esquizofrenia tienen más probabilidad de tener afecciones adicionales (comorbilidad), que incluyen depresión mayor y trastornos de ansiedad; la existencia durante la vida del abuso de sustancias es de alrededor del 4%. Son comunes los problemas sociales, tales como el desempleo de larga duración, la pobreza y la carencia de un hogar. Además, la esperanza de vida media de las personas con el trastorno es de 1 a 12 años menor que las que no lo tienen, debido a problemas de salud físicos incrementados y a una tasa mayor de suicidios.

Una utilidad importante de los biomarcadores para los trastornos psicóticos es su respuesta a la medicación. La administración de antipsicóticos sigue siendo un proceso subjetivo, que se basa únicamente en la experiencia de los médicos. Además, el desarrollo de fármacos antipsicóticos se ha basado en hallazgos casuales frecuentemente con poca relación con el trasfondo que rige las observaciones.

La esquizofrenia se trata principalmente con medicaciones antipsicóticas que también se denominan fármacos neurolépticos, o neurolépticos. Se cree que los agentes antipsicóticos más modernos, tales como Clozapina, Olanzapina, Quetiapina o Risperidona son más eficaces para mejorar los síntomas negativos de los trastornos psicóticos que la medicación más antigua, como Clorpromazina. Además, inducen menos efectos secundarios extrapiramidales (EPS), que son trastornos del movimiento que resultan del tratamiento antipsicótico.

La historia de los neurolépticos se remonta al final del siglo XIX. La próspera industria de los colorantes catalizó el desarrollo de nuevos productos químicos que establecieron la base de los antipsicóticos atípicos modernos. El desarrollo de los compuestos antipalúdicos, antihistamínicos y anestésicos también produjo diversos neurolépticos. El fenómeno común de todos estos procesos es una carencia fundamental de entendimiento de los mecanismos y las rutas biológicas a las que afectan estos fármacos, aparte de la observación de que bloquean de manera prominente los receptores D2 en el cuerpo estriado.

Yang et al (26) Anal. Chem. 78, 3571-3576 describe un estudio que investiga los niveles alterados de proteínas de fase aguda en el plasma de pacientes de esquizofrenia. El documento US 26/99593 describe un método para diagnosticar la esquizofrenia mediante el uso de la expresión génica en las células mononucleares de sangre periférica como índice. Jiang et al (23) Amino Acids 25, 49-57 describe el análisis proteómico del líquido cefalorraquídeo de pacientes de esquizofrenia. El documento WO 28/9319 describe un método para diagnosticar o monitorizar un trastorno psicótico, o la predisposición hacia él, que comprende medir, en una muestra tomada de un sujeto, el nivel de un biomarcador seleccionado de precursor de clusterina, inhibidor de Ínter a-tripsina, IgM, apolipoproteína A2 y a2 H5 glicoproteína. El documento WO 29/77763 describe un método para diagnosticar o monitorizar un trastorno psicótico, o la predisposición hacia él, que comprende medir, en una muestra tomada de un sujeto, los niveles de uno o más biomarcadores peptídicos. Vawter et al (21) Brain Research Bulletin 55(5), 641-65 describe la aplicación de micromatrices de cADN para examinar las diferencias de la expresión génica en la esquizofrenia. Grashof et al (26) Epilepsia 47(4), 36 describe el análisis funcional de componentes de la maquinaria de liberación presináptica en la epilepsia del lóbulo temporal. Babity et al (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 2638-2641 describe la identificación de un nuevo gen de sinaptotagmina inducido por crisis epiléptica mediante el uso de la expresión diferencial. Glavan et al (25) Neuroscience 135, 545-554 describe la expresión diferencial de isoformas de mARN de sinaptotagmina en el cuerpo estriado en ratas hemiparkinsonianas. El documento US 29/175827 describe métodos y composiciones para identificar genes o rutas genéticas moduladas por miR-16, para usar miR-16 para modular un gen o ruta génica, para usar este perfil para estudiar la afección de un paciente y/o para tratar al paciente con un miARN adecuado.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de lecturas moleculares objetivas que puedan diagnosticar la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, y además indicar si un paciente está respondiendo a la medicación, así como para establecer un pronóstico.

Compendio de la invención

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de Sinaptotagmina-1 como biomarcador para la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para diagnosticar o monitorizar la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello, que comprende:

(a) cuantificar las cantidades de los biomarcadores analitos como se definen en la presente memoria en una muestra biológica obtenida de un individuo; y

(b) comparar las cantidades de los biomarcadores analitos de la muestra biológica con las cantidades presentes en una muestra biológica de control normal de un sujeto normal, de forma que una diferencia en el nivel de los biomarcadores analitos de la muestra biológica es indicativa de esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para monitorizar la eficacia de una terapia en un sujeto que tiene, que se sospecha que tiene, o que está predispuesto a tener, esquizofrenia u otro trastorno psicótico, que comprende:

(a) cuantificar las cantidades de los biomarcadores analitos como se definen en la presente memoria en una muestra biológica obtenida de un individuo;

(b) comparar las cantidades de los biomarcadores analitos de la muestra biológica con las cantidades presentes en una muestra obtenida del individuo en una ocasión previa, tal como antes del comienzo de la terapia, de forma que una diferencia en el nivel de los biomarcadores analitos de la muestra biológica es indicativa de un efecto beneficioso de la terapia.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de un equipo para monitorizar o diagnosticar la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, en el que dicho equipo comprende un biosensor capaz de detectar y/o cuantificar los biomarcadores analitos como se definen en la presente memoria.

Descripción breve de las figuras

La Figura 1 describe diagramas de cajas de los 22 biomarcadores analitos de la invención que demostraron una diferencia estadísticamente significativa en el estudio descrito en la presente memoria.

Descripción detallada de la invención

El término "biomarcador" significa un indicador biológico o biológicamente derivado distintivo de un proceso, suceso, o afección. Los biomarcadores analitos se pueden usar en los métodos de diagnóstico, p.ej. el cribado clínico, y la determinación del pronóstico y en la monitorización de los resultados de la terapia, la identificación de pacientes con gran probabilidad de responder a un tratamiento terapéutico particular, el... [Seguir leyendo]

1. El uso de Sinaptotagmina-1 como biomarcador para la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

2. El uso como se definió en la reivindicación 1, que además comprende el uso de uno o más analitos adicionales seleccionados de: proteína Homeobox Hox-C13, proteína 19 que contiene repeticiones WD, regiones C de la cadena lambda de Ig, C6 del Complemento, Fibroleucina, proteína 9 asociada a multirresistencia a fármacos, homólogo 1 del gen castor de la proteína con dedo de zinc, cofactor 2 de Heparina, subunidad delta-1 del complejo AP-3, Miosina-XVIlla, Potenciador del homólogo 1 de polycomb, FYVE y proteína 1 que contiene dominios WH2 como biomarcador para la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

3. El uso de Sinaptotagmina-1, proteína Homeobox Hox-C13, proteína 19 que contiene repeticiones WD, regiones C de la cadena lambda de Ig, C6 del Complemento, Fibroleucina, proteína 9 asociada a multirresistencia a fármacos, homólogo 1 del gen castor de la proteína con dedo de zinc, cofactor 2 de Heparina, subunidad delta-1 del complejo AP-3, Miosina-XVIlla, Potenciador del homólogo 1 de Polycomb, FYVE y proteína 1 que contiene dominios WH2 como un panel específico de biomarcadores analitos para la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

4. El uso como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además el uso de uno o más analitos adicionales seleccionados de: Beta-2-glicoproteína 1, nexina de clasificación 17, proteína 3 de unión al ADN con cromodominio-helicasa, componente P del amiloide sérico, Antitrombina-lll, Serina/Treonina-proteína quinasa TA3, Queratina y proteína similar a Cinesina.

5. El uso de Sinaptotagmina-1, proteína Homeobox Hox-C13, proteína 19 que contiene repeticiones WD, regiones C de la cadena lambda de Ig, C6 del Complemento, Fibroleucina, proteína 9 asociada a multirresistencia a fármacos, homólogo 1 del gen castor de la proteína con dedo de zinc, cofactor 2 de Heparina, subunidad delta-1 del complejo AP-3, Miosina-XVIlla, Potenciador del homólogo 1 de Polycomb, FYVE, proteína 1 que contiene dominios WH2, Beta-2-glicoproteína 1, nexina de clasificación 17, proteína 3 de unión al ADN con cromodominio-helicasa, componente P del amiloide sérico, Antitrombina-lll, Serina/Treonina-proteína quinasa TA3, Queratina y proteína similar a Cinesina como un panel específico de biomarcadores analitos para la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

6. Un método para diagnosticar o monitorizar la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello, que comprende:

(a) cuantificar las cantidades de los biomarcadores analitos como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una muestra biológica obtenida de un individuo; y

(b) comparar las cantidades de los biomarcadores analitos de la muestra biológica con las cantidades presentes en una muestra biológica de control normal de un sujeto normal, de forma que una diferencia en el nivel de los biomarcadores analitos de la muestra biológica es indicativa de esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o la predisposición a ello.

7. Un método para monitorizar la eficacia de una terapia en un sujeto que tiene, que se sospecha que tiene, o que está predispuesto a la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, que comprende:

(a) cuantificar las cantidades de los biomarcadores analitos como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una muestra biológica obtenida de un individuo; y

(b) comparar las cantidades de los biomarcadores analitos de la muestra biológica con las cantidades presentes en una muestra obtenida del individuo en una ocasión previa, tal como antes del comienzo de la terapia, de forma que una diferencia en el nivel de los biomarcadores analitos de la muestra biológica es indicativa de un efecto beneficioso de la terapia.

8. Un método como se definió en la reivindicación 6 o la reivindicación 7, que se lleva a cabo en muestras tomadas en dos o más ocasiones de un sujeto de ensayo.

9. Un método como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende además comparar el nivel del biomarcador presente en las muestras tomadas en dos o más ocasiones.

1. Un método como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende comparar la cantidad del biomarcador presente en dicha muestra de ensayo con uno o más controles.

11. Un método como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 1, en el que las muestras se toman antes y/o durante y/o después de la terapia de la esquizofrenia u otro trastorno psicótico.

12. Un método como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la cuantificación se lleva a cabo midiendo la concentración del biomarcador analito en la muestra o en cada muestra.

13. Un método como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en el que la detección y/o cuantificación se lleva a cabo mediante uno o más métodos seleccionados de SELDI (-TOF), MALDI (-TOF), un análisis basado en gel 1-D, un análisis basado en gel 2-D, espectrometría de masas (MS), LC de fase inversa (RP), permeabilidad por tamaño (filtración en gel), intercambio iónico, afinidad, HPLC, UPLC u otra técnica basada en LC

o LC-MS.

14. Un método como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en el que la muestra biológica es líquido cefalorraquídeo, sangre completa, suero sanguíneo, plasma, orina, saliva, u otro fluido corporal, o aliento, aliento condensado, o un extracto o purificación de los mismos, o dilución de los mismos.

15. El uso de un equipo para monitorizar o diagnosticar la esquizofrenia u otro trastorno psicótico, en el que dicho 1 equipo comprende un biosensor capaz de detectar y/o cuantificar los biomarcadores analitos como se definió en

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

Abundancia relativa

Q6XYQ8|SYT1HUMAN

Sinaptotagmina-1

P31276|HXC13_HUM AN

Proteína Homeobox Hox-C13

Abundancia relativa

Q1536|SNX17_HUM AN

Nexina de clasificación 17

Q8NEZ3|WDR19_HUMAN

Proteína 19 que contiene repeticiones WD

Abundancia relativa Abundancia relativa

5... Q12873|CHD3_HUM AN

Proteína 3 de unión al ADN con cromodominio-helicasa

6. P2743|$AM P-HUM AN

Componente P del amiloide sérico

Abundancia relativa

7. P1842|LAC_HUM AN

Regiones C de la cadena lambda de Ig

8. P18|ANT3_HUM AN

Antitrombina-III

21

(O

I 151

<D.

.5

1 11

(O T3

c

3

< 51

P13671|C6_HUMAN

C6 del Complemento

Control

i

Sin

fármaco

.........i.......'

Tratado con fármaco

Control

Sin

fármaco

Tratado-, con - fármaco

11. Q96J65|MRP9_HUMAN

Prot. asociada a multirresistencia a fármacos

12. Q86V15|CASZ1_HUMAN

Homólogo 1 del gen castor de la prot. con dedo de zinc

Abundancia relativa

13. PG5546|HEP2_HUM AN

Cofactor 2 de heparina

14. Q9H2K8|TAK3_HUMAN

Serina/Treonina-proteína quinasa TAO3

15. P8779|K1 C16_HUM AN

16. 14617|AP3D1_HUMAN

Subunidad delta-1 del complejo AP-3

Abundancia relativa

17 Q92614|M Y18A_HUM AN

Miosina-XVIlIa

18. 14782|KIF3C_HUMAN Proteína similar a cinesina

Abundancia relativa

19. Q9H2F5|EPCt_HUMAN

Potenciador del homólogo 1 de polycomb

2. P2749|APOH__HUMAN Beta-2-glicoproteína 1

Abundancia re|ativa Abundancia relativa

21

Q7Z6J4|FGD2_HUM AN FYVE

15

1

5

o-

Control

.i..........

Sin

fármaco

Tratado con fármaco

Q8TF3|WHDC1_HUM AN

Proteína 1 que contiene dominios WH2